选择性FGFR不可逆抑制剂及其低氧激活型前药的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 李学强 |
| 答辩日期 | 2017-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 许永 ; 丁克 |
| 关键词 | 低氧 成纤维生长因子受体 不可逆抑制剂 低氧激活型前药 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Biological Evaluation of of Selective Irreversible FGFR Inhibitors and their Hypoxia-activated Prodrugs |
| 英文摘要 | FGFR是成纤维细胞生长因子受体，其在细胞信号的传递过程中起着重要的作用。FGFR的异常表达与多种实体瘤的发生、发展密切相关。FGFR已经成为癌症治疗的新靶点。现有FGFR小分子抑制剂，由于缺乏肿瘤靶向性，能抑制人体正常组织中的FGFR，导致毒副作用大，限制了其在临床上的使用。低氧是实体肿瘤的常见特征之一，也是引起肿瘤对放疗、化疗产生耐受，导致肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。肿瘤低氧已成为肿瘤药物治疗的一个重要靶点。低氧激活前药是一类对正常组织无毒或毒性较低、进入肿瘤低氧微环境后即可被激活并发挥抗肿瘤活性的药物。这种低氧激活前药策略已被应用于多个细胞毒性药物的研究中，并获得了很好的效果；但利用这种策略来解决FGFR抑制剂的毒副作用问题，尚未见报到。首先，我们设计并合成了一系列新型嘧啶并嘧啶酮和嘧啶并吡啶酮类FGFR抑制剂。代表性化合物1-29l对FGFR1-4激酶的抑制活性IC50值分别为1.06、0.84、5.38和68.7 nM；能有效抑制FGFR依赖的H520、SUM52和SW780细胞的增殖（IC50值分别为4.14、0.65和9.73 nM）；而对非FGFR依赖的肿瘤细胞和人正常肝细胞HL7702的抑制活性在微摩尔水平。而且，1-29l在30 nM浓度下能完全抑制FGFR2扩增的SUM52细胞中FGFR2和下游蛋白ERK1/2的磷酸化。此外，洗脱实验证实化合物1-29l能以不可逆的方式作用于FGFR1-3激酶。随后，我们将低氧激活型药效团引入到上述FGFR抑制剂的母核中，设计并合成了11个低氧激活型FGFR抑制剂。代表性前药1-47的最大耐受剂量为133 mmol/kg，且耐受性良好；在小鼠膀胱癌细胞SW780和胃癌细胞SNU16的移植瘤模型中，1-47能有效抑制肿瘤生长，且小鼠体重无明显变化。本研究发现的低氧诱导激活FGFR抑制剂，为开发新型肿瘤靶向型FGFR抑制剂治疗癌症患者提供了重要的候选化合物。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 152 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1145]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李学强. 选择性FGFR不可逆抑制剂及其低氧激活型前药的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2017. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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