越来越多的证据显示神经和免疫存在交互作用，它们共同调节脑的结构和功能的成熟化过程。在这一过程中，脑内主要免疫细胞一小胶质细胞及一类主要由其分泌的免疫因子一肿瘤坏死因子a C tumor necrosis factor alpha, TNFa)的表达、分布和功能在出生后呈现出动态发展变化，对神经环路的形成、维系和重塑十分重要。早期应激可以通过干扰中枢免疫的“程序化”发展进程对脑结构和功能造成长期影响，增加后期精神疾病的患病风险。认知灵活性是一种由前额叶皮质介导的高级脑功能，其损伤是多种常见精神疾病的主要症状，也是其发病、预后和药物治疗反应的重要风险因素。我们前期的研究运用青少期社会挫败应激，一种拟人类欺侮的病因学应激范式，稳定诱发了成年(而非青少期)小鼠认知灵活性损伤，主要表现为内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)介导的外维度定势转换能力受损。采用这一模型，本研究探讨青少期社会应激诱导的行为介导脑区mPFC小胶质细胞和TNFa的动态改变与上述认知功能障碍发生发展的关系，为建立基于免疫调节的认知功能障碍防治策略提供新的研究范式和实验证据。

首先，本研究描绘了青少期社会应激诱导的mPFC小胶质细胞和TNFa表达的变化过程;然后，从成年期治疗和青少期早期干预两个方面分别考察了免疫改变与认知灵活性损伤发生发展之间的关系。采用注意定势转移任务测试动物的认知灵活性水平;采用IHC-Fr和激光扫描共聚焦显微镜技术测量小胶质细胞的数量、形态和活化状态;采用Western blot技术检测小胶质细胞特异性结构标记分子一离子钙结合衔接分子1 Lionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba1)和活化标记分子一分化抗原簇l 1b C cluster of differentiation molecule l11b,CD1lb)，以及TNF。的蛋白表达水平;采用实时荧光定量PCR技术检测TNFa,的mRNA表达水平。

结果显示:1)在行为水平上，与前期的研究发现一致，青少期社会应激诱发了成年(而非青少期)小鼠由mPFC介导的外维度定势转换能力损伤。在分子水平上，与对照组相比，应激组小鼠mPFC Ibal和TNF。的蛋白表达水平呈现出类似的变化过程，表现为在应激期间短暂升高，随后逐渐降低，至成年期则明显降低，提示青少期应激诱发免疫反应短时增强到长时抑制的变化过程。2)对免疫反应长时抑制的功能分析结果显示，青少期社会应激诱发了成年小鼠mPFC小胶质细胞数量减少、一级突起长度缩短等结构和形态学改变，以及TNFa, mRNA和蛋白表达水平降低，提示经历青少期应激的成年小鼠mPFC小胶质细胞和TNF。功能不足。3)成年期慢性单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺C Tranylcypromine, TCP)治疗能够改善青少期社会应激诱导的成年小鼠外维度定势转换能力损伤，并恢复mPFC降低的Ibal和TNFa蛋白表达水平。4)成年期单次急性脂多糖CLipopolysaccharide, LPS)免疫激活能够快速改善青少期社会应激诱导的成年小鼠上述认知功能和免疫分子改变。_5 )通过在青少期应激期间给与小胶质细胞抑制剂米诺环素拮抗应激诱导的免疫激活反应，可以预防成年期外维度定势转换能力的损伤以及mPFC Ibal和TNFa蛋白表达水平的降低。

本研究结果表明，mPFC小胶质细胞和TNFa动态改变参与青少期应激诱导的认知灵活性损伤的发生发展，免疫调节具有精神疾病相关认知功能障碍快速治疗和早期预防的潜力。