转录抑制因子REST/NRSF在颞叶癫痫发生过程中的作用研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 胡晓玲 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2009-12-03 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 授予地点 | 上海生命科学研究院 |
| 导师 | 熊志奇 |
| 关键词 | 颞叶癫痫 REST/NRSF 生酮饮食 2DG 丙酮 BDNF trkB |
| 其他题名 | The role of transcriptional repressor REST/NRSF in temporal lobe epilepsy (TLE) |
| 学位专业 | 神经生物学 |
| 中文摘要 | 癫痫是一种以反复发作的抽搐为主要临床特征，同时伴随大脑神经元广泛同步放电的慢性神经系统异常。颞叶癫痫是临床上最常见的难治性癫痫，因其癫痫灶位于大脑的颞叶结构如海马，杏仁核等而得名。尽管有各种抗癫痫药物应用于 临床，仍有30%的病人其癫痫发作无法控制。癫痫治疗上的困难主要源于癫痫的产生机制不清。本实验主要从以下两个方面探讨了颞叶癫痫发生的相关因素：(1)、转录抑制因子REST/NRSF在颞叶癫痫发生过程中所起的作用。虽然REST/NRSF的mRNA在成年小鼠的大脑中基础表达水平很低，但是在癫痫发作过程中其表达却明显增高。在成年小鼠中，选择性地敲除前脑兴奋性神经元REST/NRSF基因后，癫痫发生过程明显增快，同时伴有海马齿状回苔藓纤维出芽的增多。但无论是在较少细胞死亡的电刺激点燃模型还是有较多细胞死亡的KA诱导的强直癫痫模型中，敲除小鼠和对照小鼠的细胞死亡并无显著差异。进一步研究发现，NRSF所调控的靶基因L1cam、FGF14、BDNF 和TrkB的mRNA表达在敲除小鼠中有明显增高。这些结果提示REST/NRSF的存在对于抑制癫痫的发展和恶化有重要作用。(2)、应用NRSF敲除小鼠研究生酮饮食及与其代谢相关的两种药物糖代谢抑制剂2脱氧葡萄糖（2DG）和脂肪代谢的终产物丙酮在癫痫发生过程中的作用。结果显示2DG的抗癫痫作用在NRSF敲除后消失，而丙酮和生酮饮食的抗癫痫作用机制却并不一致。以上结果使我们在分子和细胞水平上对颞叶癫痫的发生机制有了更进一步的认识，这些工作无论是在认识大脑功能方面还是在疾病治疗方面都具有积极意义。 |
| 英文摘要 | Epilepsy is a chronic neurological disease characterized by the recurrent of spontaneous seizures in behavior. Temporal lobe epilepsy (TLE) is most common and drug-resistant type of adult focal epilepsy. To understand the mechanism underlying epileptogenesis, we explored the role of transcription repressor neuron restrictive silence factor (NRSF) also named REST in epileptogenesis. (1), The expression of REST/NRSF is decreased after differentiation of neuron. However, it has been upregulated during seizures activity. The limbic epileptogenesis has been greatly accelerated when we conditionally knockout (cKO) REST/NRSF in excitatory neuron of forebrain in adult mice. This phenomenon accompanied with increased mossy fiber sprouting in cKO mice. Interesting, we did not find any significant difference of cell death between cKO and control mice in kindling and KA model. Subsequently, we found mRNA expression of four NRSF regulated target genes L1cam, FGF14, BDNF, TrkB significantly upregulated in cKO mice. (2), Recently, a literature report that glycolytic inhibitor 2-deoxy-D-glucose impaired epileptogenesis by recruiting CtBP dependent REST/NRSF suppressing complex to remodel chromatin structure. By conditional deletion of REST/NRSF, we found REST/NRSF mediated transcriptional repression is required for antiepileptic effect of 2DG, but not acetone and ketogenic diet. Taken together, these results indicated that REST/NRSF serves as an intrinsic suppressor in epileptogenesis and is required for antiepileptic effect of 2DG but not acetone and ketogenic diet. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-01-05 |
| 页码 | 85 |
| 源URL | [http://ir.sibs.ac.cn/handle/331001/2397]  |
| 专题 | 上海神经科学研究所_神经所(总) |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 胡晓玲. 转录抑制因子REST/NRSF在颞叶癫痫发生过程中的作用研究[D]. 上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院. 2009. |
入库方式： OAI收割
来源：上海神经科学研究所
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