A1型短指（趾）症致病基因IHH的体外功能研究及精神分裂症关联分析
文献类型：学位论文
| 作者 | 郭盛珍 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2006-06-12 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 授予地点 | 上海生命科学研究院 |
| 导师 | 贺林 |
| 关键词 | A1型短指（趾） Indian hedgehog 靶基因 精神分裂症 关联分析 |
| 学位专业 | 神经生物学 |
| 中文摘要 | 2001年，我们首次报道了IHH基因的杂合子突变导致了A1型短指（趾）症，患者表型为指节缩短或掌骨缩短，并可能伴有身高缺陷。IHH信号对软骨细胞的增殖和分化都起着关键的调控作用，对内源性骨化的发育也很重要。随后也有大量文献报道了IHH内的杂合子突变导致了该表型。然而到目前为止，关于这些突变是如何导致这些表型的分子机制还是一片空白。本课题中，我们用全长的IHH cDNA及纯化的N-IHH蛋白对三个突变（p.E95K, p.D100E and p.E131K）做了信号检测，第一次对这些突变导致的分子效应做了报道。IHH突变后并没有完全丧失功能，突变IHH蛋白在C3H10T1/2细胞中诱导的通路效应严重受损，表明这些突变可能影响了与受体PTC1之间直接或间接的结合关系。Wt N-IHH蛋白能诱导靶基因Ptc1和Gli1的表达水平显著上升，与体内经典的PTC/SMO/GLI通路途径一致。因此，本研究所提供的信息将有助于阐述这些突变在体内的作用机制。还运用基因芯片技术比较了C3H10T1/2细胞在受到Wt和突变蛋白诱导后基因的表达差异。3个新基因（Sostdc1，Penk1和Igfbp5）被证明的确是IHH信号的靶基因。通过凝胶迁移实验，Penk1和Igfbp5还被证明是GLI1转录因子的新靶基因。SOSTDC1是BMP蛋白的拮抗剂，已经有很多文献表明BMP信号与IHH信号共同协调参与了骨骼发育的调控。Penk1和Igfbp5在骨骼发育当中所起的作用还不明确。我们首次报道Igfbp5和Penk1在小鼠的指节发育中，具有类似于Gdf5的表达模式，都表达于将形成关节的部位，预示着这两个基因可能与关节发育相关，从而也进一步的将IHH信号与关节发育联系起来了。 此外还对3个精神分裂症的候选基因（GRIA4，RGS4，GRID1）基于中国汉族人群进行了病例-对照关联分析。没有发现GRIA4以及RGS4内的多态性位点与精神分裂症相关的证据。对GRID1的研究中发现在北方样本组中，rs1902666，rs11591408以及rs999383与精神分裂症之间都存在显著性相关，P值分别为0.0062, 0.000018以及0.00045。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-01-05 |
| 页码 | 191 |
| 源URL | [http://ir.sibs.ac.cn/handle/331001/2405]  |
| 专题 | 上海神经科学研究所_神经所(总) |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 郭盛珍. A1型短指（趾）症致病基因IHH的体外功能研究及精神分裂症关联分析[D]. 上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院. 2006. |
入库方式： OAI收割
来源：上海神经科学研究所
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