越来越多的证据显示，miR-153是一个肿瘤抑制因子，在多种类型的肿瘤中通过抑制一些癌相关基因的表达而具有抑制肿瘤细胞活性的作用。这些癌基因包括与肿瘤干细胞相关的KLF5、NRF2，与肿瘤细胞上皮基质转化相关的SNAIL、ZEB2，以及与肿瘤细胞生存相关的BCL-2、MCL-1。然而，其抑癌机制尚未完全阐明，其表达的受调控机制也并不清楚。为了阐明miR-153的抑癌机制，我们通过在线数据库分析发现，miR-153可作用于缺氧诱导因子HIF1A mRNA的3’UTR。我们通过双荧光素酶报告基因实验证实了，miR-153通过作用于HIF1A mRNA的3’UTR而抑制荧光素酶活性。我们还进一步通过qPCR实验和Western blot实验明确了miR-153能通过降解HIF1A的mRNA，从而减弱缺氧在乳腺细胞MCF10A及乳腺癌细胞MDA-MB-231、HCC1937中对HIF1α蛋白水平的上调。为了明确miR-153是否能够调控HIF1α下游的促血管新生激活因子VEGFA的表达，我们通过qPCR实验、ELISA实验检测了VEGFA的转录、合成与分泌情况。结果发现，在乳腺癌细胞系MDA-MB-231及HCC1937中，miR-153能显著抑制缺氧对VEGFA在转录水平的诱导，并明显减少VEGFA的合成与分泌。因此，miR-153能抑制乳腺癌中缺氧对HIF1α及其下游VEGFA、GLUT等信号通路的激活。肿瘤细胞在缺氧刺激下，通过激活HIF1α/VEGFA信号通路增加VEGFA的合成与分泌，从而通过旁分泌途径激活周围组织血管中内皮细胞，促进内皮细胞向肿瘤方向增殖、迁移，最后形成肿瘤内新生血管。因此，为了探讨miR-153对肿瘤血管新生的作用，我们于体外细胞水平，通过收集经miR-153以及缺氧处理的乳腺癌细胞MDA-MB-231和HCC1937的条件培养基，再用于培养原代人脐静脉内皮细胞，进而通过EdU实验、划痕实验、以及管腔形成实验评价miR-153是否通过抑制肿瘤细胞VEGFA的旁分泌途径而影响血管内皮细胞的增殖、迁移、及管腔形成能力。结果显示，缺氧处理的肿瘤细胞条件培养基能明显增加血管内皮细胞的增殖、迁移、及管腔形成，但这一效应可被miR-153抑制。然而，当加入外源的VEGF时，miR-153对内皮细胞功能的抑制作用可被恢复，由此说明miR-153确实通过下调肿瘤细胞中HIF1α/VEGFA通路而通过旁分泌途径抑制VEGFA对血管内皮细胞的激活。我们还通过构建不含miR-153识别位点的HIF1α稳定过表达MDA-MB-231细胞，并于裸鼠乳腺脂肪垫中建立移植瘤，进一步于动物体内评价了miR-153对于肿瘤血管新生的作用，且探讨该作用是否基于对肿瘤细胞HIF1α/VEGFA信号通路的下调。动物实验结果说明，miR-153显著抑制裸鼠移植瘤的生长，且该抑制作用主要通过下调肿瘤细胞内HIF1α/VEGFA信号通路而影响肿瘤血管新生所致。研究显示，能诱导miR-153表达的因素，如氧/葡萄糖剥夺、高糖刺激、米非司酮、及橄榄叶提取物等，均具有导致内质网紊乱而诱导内质网应激的特点。因此，我们通过采用经典的内质网应激诱导剂衣霉素、缺氧盒（1% O2）、CoCl2诱导的缺氧等刺激因素处理MCF10A、MDA-MB-231、以及HCC1937细胞发现，衣霉素、1% O2、以及CoCl2均能显著诱导miR-153的表达。当我们将内质网应激的感受分子IRE1α及其下游靶蛋白XBP1敲低时，均能抑制缺氧（1% O2及CoCl2）对miR-153的诱导。由此说明，缺氧可通过触发内质网应激，进而通过激活IRE1α/XBP1信号通路而诱导乳腺及乳腺癌细胞中miR-153的表达。由于miR-153位于PTPRN和PTPRN2两个宿主基因的内含子中，因此该miR-153的表达与其宿主基因相关。通过分析两个宿主基因的启动子，我们发现它们的启动子上都有XBP1的识别结合位点。因此通过qPCR实验我们明确了仅宿主基因PTPRN与miR-153在乳腺及乳腺癌细胞中被缺氧共同诱导。我们进一步通过染色体免疫共沉淀实验和双荧光素酶报告基因实验发现，XBP1能与PTPRN启动子结合，并介导了该启动子的活性。这些结果说明，在人类乳腺及乳腺癌细胞中，缺氧通过内质网应激激活转录因子XBP1，进而通过XBP1作用于PTPRN的启动子区域介导miR-153的表达调控。在本研究中，我们首次证实了miR-153通过下调乳腺癌中HIF1α/VEGFA信号通路而通过旁分泌途径抑制周围血管中内皮细胞活性，从而抑制肿瘤血管新生的作用及其机制。为miR-153作为抑癌因子从抑制肿瘤血管新生的角度提供了证据。同时，我们也首次揭示了miR-153在缺氧应激下的受调控机制，即缺氧通过激活内质网应激/IRE1α/XBP1信号通路而诱导miR-153的表达。我们的研究结果为miR-153被发展成为肿瘤血管新生小分子抑制剂提供了实验和理论依据。