非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种进行性疾病。它开始表现为肝脏的脂肪变性，进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH），最终发展成为肝纤维化。但是，对于非酒精性脂肪肝是如何发生发展，我们仍然知之甚少。在本研究中，我们利用蛋白质组学策略去探究NAFLD的发病机制。根据喂养的食物不同，我们随机将树鼩分为以下三组：高脂高胆固醇组 (HFHC)，高脂低胆固醇组 (HFLC) 和对照组 (CON)。我们分别在3周、6周和10周牺牲动物，收集肝脏组织用于比较蛋白质组学分析。通过基于SILAC的定量蛋白质组分析，一共鉴定到4517个蛋白质，其中3589个蛋白质同时被定量。模型组与对应的对照组相比，777个蛋白质发生显著的差异变化。对这些差异表达的蛋白质KEGG 通路的分析表明，这些蛋白参与了多种生物过程，包括蛋白质折叠、内质网应激、细胞骨架、脂肪酸降解、氧化磷酸化等生物过程。其中，脂肪酸降解途径中的多个关键蛋白，在NAFLD表达都下降了，这说明线粒体里的脂肪酸的beta-氧化分解受到影响；而内质网应激应答途径被激活。将这些差异蛋白质进行蛋白质相互作用分析（protein?protein interaction，PPI），我们发现VIM，GRB2，S100A10和S100A11可能成为NAFLD，特别是发展成为肝脏炎症与纤维化的新的生物标志物。这些蛋白质的表达通过定量PCR，蛋白免疫印迹，以及免疫组化的分析，得到了进一步的验证。对于这些重要蛋白质的具体功能和精确的作用机制，我们需要进一步的研究。我们通过腺病毒介导的过表达，研究mS100A11在高脂高胆固醇诱导的NAFLD发展过程中的作用。实验表明，过表达mS100A11使肝脏脂肪积累，加剧高脂高胆固醇诱导的NAFLD的发生。进一步发现，S100A11无论在体内还是体外都能增加DGAT2的mRNA和蛋白表达。 DGAT2是甘油三脂合成的关键酶。因此，我们提出S100A11上调DGAT2的表达，促进甘油三脂的合成，从而加剧非酒精性脂肪肝的形成。总之，本研究不但提供了NAFLD发病发生过程中新的生物标志物（GRB2 、Vimentin和ACSL4），还首次揭示了S100A11在非酒精性脂肪肝发展中的重要作用。