动物的大脑发育涉及一系列的机制，包括从模块化分区、前体细胞增殖与分 化、到神经元的迁移。其中，与神经前体细胞的增殖与分化相关的一系列分子调 控机制尤其重要，因为它们可以调控脑容量的大小，对动物脑容量的进化可能具 有重要作用。前人的研究表明，多个导致人类常染色体隐性原发性小头症的致病 基因在灵长类的进化过程由于达尔文正选择都发生了快速的进化。其中， MCPH1 基因的快速进化是一个典型的例子。在人类的起源过程中 MCPH1 发生 了多个位点的人类特异突变, 可能对人类大脑容量和结构的进化具有重要贡献。 本论文利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功将小鼠MCPH1的两个位点替换为人 类特异突变的序列，建立了 MCPH1 基因人源化小鼠模型。我们对新生、出生后 35 天及出生后 70 天的小鼠（包括人源化小鼠和野生型对照小鼠）进行了脑发育 跟踪采样，收集了体重、脑重和大脑皮层厚度的数据；同时，采用 RNAseq 技术， 我们对新生幼鼠大脑和小脑组织进行了转录组测序。初步的研究结果显示，虽然 野生型和人源化小鼠之间在体重、脑重和大脑皮层厚度上存在统计学上的显著差 异，但这种差异仅体现在个别发育时期。脑组织转录组的表达差异分析表明，野 生型和人源化小鼠的基因表达具有差异，但差异的幅度不大，说明两个位点的人 源化替换对小鼠大脑发育的影响有限。