第一代高选择性PDHK1共价靶向探针发现和抗肿瘤精准治疗
文献类型：会议论文
| 作者 | 刘毅夫; 谢作权1 ; 赵丹; 耿美玉1; 罗成2; 黄敏1; 李剑
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| 出版日期 | 2017-09-23 |
| 关键词 | 丙酮酸脱氢酶激酶 共价抑制剂 老药二次开发 抗肿瘤药物 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)是葡萄糖代谢从线粒体氧化向无氧糖酵解转化的关键调控酶。PDHK有四个亚型PDHK1-4,其中PDHK1与癌症的恶性程度紧密相关。我们针对自建的老药探针库,采用基于分子靶标PDHK1抑制活性的高通量筛选实验,发现了一个靶向老药探针福美双具有强效的PDHK1抑制活性(图1)。通过对老药福美双的二次开发,首次发现福美双及其类似物JX06是一类全新作用机制的PDHK1共价抑制剂,通过二硫键共价结合到PDHK1的一个保守的半胱氨酸残基Cys240,导致识别并结合到PDHK1的ATP结合域(催化域)附近的一个疏水性区域(口袋)。JX06与Cys240共价结合后通过范德华力诱导Arg286构象发生变化,阻碍ATP进入到PDHK1的催化口袋,从而影响PDHK1的酶催化活性而发挥酶抑制作用。尽管探针分子JX06通过形成二硫键发挥激酶抑制作用,但它对其余323种常见激酶的选择性非常好,且表现出中等的体内抗肿瘤药效。进一步研究发现产酸率(ECAR)与耗氧率(OCR)的比值可以作为肿瘤细胞是否对PDHK1抑制剂敏感的判定参数。ECAR/OCR>0.5的肿瘤细胞对PDHK1抑制剂特异性敏感,导致ROS的增加和明显的细胞凋亡现象。这为基于肿瘤代谢的精准治疗和PDHK1抑制剂的临床发展提供了全新的理论基础[1]。通过测试共价抑制剂与靶标结合的kinact/Ki值,证实JX06对PDHK亚型的选择性较差,考虑到PDHK1-4具有不同的组织分布和功能,非选择性限制了JX06的药物开发。我们进一步设计合成近100个JX06新结构衍生物,从中发现第一代高选择性PDHK1共价抑制剂JX27,其对PDHK2、3和4分别具有42倍、46倍和100倍的选择性(图1)。分子对接模拟出JX27与PDHK1-4的相互作用模式,综合考虑JX27与口袋的契合程度,以及与共价反应位点处Cys残基距离,解释了JX27对PDHK1选择性共价抑制机制[2]。 |
| 会议录 | 第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 资助项目 | 国家自然科学基金[21222211] |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267008]  |
| 专题 | 药理学第一研究室 药物发现与设计中心 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.; 2.中国科学院上海药物研究所,药物发现与设计中心,上海 201203, 中国. |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘毅夫,谢作权,赵丹,等. 第一代高选择性PDHK1共价靶向探针发现和抗肿瘤精准治疗[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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