缩氨基硫脲类新化合物TSC的抗肿瘤作用及其分子机制研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 陈勤; 黄河; 蒙凌华1 ; 朱才华; 陈志; 蒋华良4; 林莉萍3; 柳红2; 丁健1
|
| 出版日期 | 2009-04-09 |
| 关键词 | 抗肿瘤作用 肿瘤细胞 新化合物 TSC 缩氨基硫脲 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的:缩氨基硫脲类化合物是一类研究较为广泛并具有良好抗肿瘤活性的铁螯合剂,其中3-AP已处于临床二期研究。很多实验现象提示除了螯合铁离子外,还有其他尚未阐明的机制参与这类化合物的抗肿瘤作用。前期实验已从一系列新结构的缩氨基硫脲类化合物中筛选出具有较强抗癌活性的化合物TSC,本研究将全面评价其体内外抗肿瘤活性,并深入探讨其作用机制。方法:1.采用SRB和MTT方法评价TSC的增殖抑制作用;选用小鼠S-180肉瘤、人结肠癌HT-29和人横纹肌肉瘤Rh30裸小鼠移植瘤模型评价TSC的体内抗肿瘤活性。2.通过芬顿反应、BrdU掺入和流式细胞术等方法考察TSC的铁离子螯合作用。3.采用pBR322解旋和kDNA去连环试验考察TSC对TopoⅡ催化活性的影响;通过TopoⅡ介导的DNA切割、中性单细胞凝胶电泳等实验考察TSC对TopoⅡ的作用方式;采用TopoⅠ介导的DNA伸展、EB取代、凝胶迁移、ATP水解、SPR和分子对接等方法考察TSC对TopoⅡ催化循环中重要环节的影响。结果:TSC对不同组织来源的肿瘤细胞均具有明显的生长抑制作用(IC_(50):0.002～0.829μM),并更显著地抑制多药耐药肿瘤细胞的生长。在体内,TSC能有效抑制小鼠S-180肉瘤、人结肠癌HT-29和人横纹肌肉瘤Rh30裸小鼠移植瘤的生长。TSC能抑制芬顿反应引起的DNA断裂,阻碍细胞DNA合成,并将细胞周期阻滞在S期早期,表明其铁离子螯合能力。补充铁离子只能部分逆转TSC对肿瘤细胞的增殖抑制,提示还有其他机制参与TSC的抗肿瘤作用。COMPARE分析结果提示缩氨基硫脲类化合物可能抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的催化活性。实验表明TSC确实能显著抑制TopoⅡ活性,并将周期同步化的HT-29细胞阻滞在M期。TSC不能稳定TopoⅡ-DNA可切割复合物并引起DNA断裂,反而可以抑制VP16在这方面的作用,提示它是一个TopoⅡ催化抑制剂。通过对TopoⅡ催化循环中具体环节的研究,我们发现TSC既不能嵌入DNA、阻碍TopoⅡ和DNA的结合,也不能抑制TopoⅡ引起的DNA切割,但它可以有效地抑制TopoⅡ的ATPase结构域(HsATPase)的ATP水解活性。SPR结果显示TSC可以和HsATPase特异性结合,其结合力强于ATP。分子对接结果提示TSC可能结合在HsATPase的ATP结合位点。相应地,增加反应体系中的ATP浓度可以显著削弱TSC对HsATPase水解活性的抑制,说明TSC是一个ATP竞争性抑制剂。结论:本研究发现缩氨基硫脲类新化合物TSC具有较强的体内外抗肿瘤和抗多药耐药活性。它能螯合铁离子,同时能与ATP竞争性地结合于HsATPase,从而抑制TopoⅡ催化活性。这两种作用机制既相互独立,又相辅相成,共同赋予了TSC良好的抗肿瘤活性。因此,作为一个新结构的缩氨基硫脲类化合物,TSC独特的双重作用机制将为同类化合物和TopoⅡ抑制剂的发现和开发提供崭新的思路。 |
| 会议录 | 2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
 |
| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267393]  |
| 专题 | 药理学第一研究室 药物发现与设计中心 药物化学研究室 科研与新药推进处 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.; 2.中国科学院上海药物研究所,药物化学研究室,上海 201203, 中国. 3.中国科学院上海药物研究所,科研与新药推进处,上海 201203, 中国.; 4.中国科学院上海药物研究所,药物发现与设计中心,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 陈勤,黄河,蒙凌华,等. 缩氨基硫脲类新化合物TSC的抗肿瘤作用及其分子机制研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。