微管与拓扑异构酶Ⅱ双靶点抑制剂YCH337的抗肿瘤作用与机制研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 衣君玫; 张小飞2; 宦霞娟1; 宋姗姗1; 王炜; 田倩婷; 孙益铭1; 陈奕1 ; 丁健1; 王迎庆1
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| 出版日期 | 2015-04-24 |
| 关键词 | YCH337 α-咔啉衍生物 微管 拓扑异构酶Ⅱ 抗肿瘤 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的研究双重靶向微管和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂α-咔啉衍生物YCH337的抗肿瘤作用,揭示其作用特点与作用机制,为新型双重靶向微管与拓扑异构酶II抗肿瘤药物的研发提供理论基础和数据支持。方法采用免疫荧光法、体外微管聚合抑制实验、微管位点竞争实验、细胞内微管蛋白分离实验以及拓扑异构酶介导的pBR322DNA解旋实验确定YCH337的靶点及作用方式;采用流式细胞术研究YCH337对细胞周期的调控、凋亡的诱导以及引起的线粒体膜电位变化;采用Western blotting分析相关调控蛋白的表达;采用磺酰罗丹明B法检测YCH337的体外肿瘤细胞增殖抑制作用,通过移植瘤模型考察其体内抗肿瘤作用。结果研究表明,YCH337通过结合秋水仙碱位点使细胞微管发生解聚,产生多极纺锤体,导致有丝分裂阻滞。同时,YCH337也能够抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性,引起DNA双链断裂,γ-H2AX蓄积增加。进一步研究发现,YCH337破坏微管的作用强于对拓扑异构酶II活性的抑制。较低浓度,较早作用时间,YCH337出现明显的微管解聚作用,对拓扑异构酶II的抑制需要较高浓度和较长作用时间诱导。YCH337在低浓度0.2μM时诱导可逆性的有丝分裂阻滞,而DNA损伤作用不可逆;高浓度(>O.5μM)时,有丝分裂阻滞和DNA损伤均不可逆。YCH337最终引起肿瘤细胞发生凋亡,这种作用是通过内、外源性凋亡通路共同介导的,而实验所选微管抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂联用并不能模拟YCH337的作用。体外抗肿瘤作用实验发现,YCH337对19株不同组织来源的肿瘤细胞均具有生长增殖抑制作用,平均IC_(50)为0.3μM。此外,YCH337对不同机制诱导的肿瘤多药耐药细胞以及亲本细胞具有同等程度的增殖抑制作用。体内抗肿瘤作用研究发现YCH337能够显著抑制裸鼠HT-29移植瘤的生长。结论YCH337化学结构新颖,能够同时靶向微管和拓扑异构酶II而产生体内、外抗肿瘤活性,其具有独特的抗肿瘤作用特点和作用机制,不同于传统微管抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂的联用。此项研究表明了双重靶向微管和拓扑异构酶II的抑制剂具有抗肿瘤活性,与传统单靶点抑制剂比较具有一定的作用优势,有可能成为一类全新的治疗肿瘤疾病的药物。 |
| 会议录 | 2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267087]  |
| 专题 | 药物化学研究室 药理学第一研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. 2.中国科学院上海药物研究所,药物化学研究室,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 衣君玫,张小飞,宦霞娟,等. 微管与拓扑异构酶Ⅱ双靶点抑制剂YCH337的抗肿瘤作用与机制研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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