B-淀粉样蛋白病变与脑内胰岛素/IGF-1信号通路异常以及相关机制研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 张冰; 唐希灿1 ; 章海燕2
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| 出版日期 | 2013-04-19 |
| 关键词 | 阿尔兹海默症 胰岛素 IGF-1 APP/PS1小鼠 β-淀粉样蛋白 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 越来越多的基础和临床研究资料表明阿尔兹海默症(AD)与Ⅱ型糖尿病发病存在密切关联。新近的研究表明,参与Ⅱ型糖尿病发生发展的重要信号通路——胰岛素信号通路和胰岛素样生长因子(IGF-1)信号通路同样可能参与了AD的病理进程。本文以AD两大病理特征之一——老年斑的主要组份β-淀粉样蛋白(Aβ)为切入点,应用APP/PS1转基因动物、APP/PS1转染细胞以及外源性Aβ诱导原代神经元损伤的体内、体外模型观察了Aβ病变与脑内胰岛素/IGF-1信号通路异常的关系,并深入研究了两条信号通路变化的异同和可能涉及的分子机制。实验首先采用APP/PS1双转基因小鼠研究了增龄相关的外周及中枢胰岛素抵抗变化。研究结果表明,6月龄APP/PS1小鼠空腹血浆胰岛素明显,18月龄时发展成葡萄糖耐量受损,而外周胰岛素敏感器官肝脏在6月龄后表现出胰岛素敏感性下降。与上述结果相一致的是,同样月龄的转基因小鼠的脑皮层和海马均表现出胰岛素敏感性下降的现象。在脑内胰岛素相关指标基因表达水平的检测中,我们发现18月龄的APP/PS1小鼠海马内胰岛素mRNA表达显著降低,而IR及IRS-1 mRNA表达则明显升高。应用稳转APP/PS1的CHO细胞和原代培养的海马神经元的进一步研究表明,不同形式Aβ可能对胰岛素信号通路产生不一样的影响。寡聚化Aβ对于海马神经元中IR以及Akt的损伤都表现为对蛋白磷酸化的抑制,而直接采用稳转APP/PS1基因的细胞上清损伤海马神经元却发现了与组织中相似的IR磷酸化降低而Akt磷酸化表达增加的现象。应用同样的模型研究外周和中枢IGF-1信号通路研究表明,6月龄开始APP/PS1小鼠出现外周血清IGF-1水平降低,18月龄时表现得更为严重。6月龄APP/PS1小鼠海马内IGF-1R对其配体IGF-1的敏感性显著下降,其总蛋白表达和IGF-1 mRNA表达较野生型对照小鼠显著升高,12月龄的小鼠IGF-1R的mRNA表达也开始升高,表明IGF-1及其受体的基因水平出现代偿性表达。与胰岛素刺激中观察到的现象不同的是,在IGF-1作用下,脑片的Akt磷酸化表达变化趋势与IR磷酸化是一致的。体外实验也证实,APP/PS1基因的CHO细胞、用含Aβ的条件培养液处理的正常CHO细胞、原代神经元细胞以及寡聚化Aβ处理的原代神经元细胞对外源给予IGF的敏感性都显著下降。本实验系统地研究了Aβ病变与外周和中枢胰岛素、IGF-1信号通路变化的关系,发现两条信号通路在AD病变过程中存在相似和差异之处,提示两条通路可能存在平衡调控作用。研究结果为深入阐明AD的复杂病理机制以及寻找靶向胰岛素/IGF-1通路的AD治疗药物提供了重要线索和理论依据。 |
| 会议录 | 2013年全国老年性痴呆与相关疾病学术会议论文汇编
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267173]  |
| 专题 | 院士及顾问专家 药理学第二研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,院士及顾问专家,上海 201203, 中国.; 2.中国科学院上海药物研究所,药理学第二研究室,上海 201203, 中国. |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 张冰,唐希灿,章海燕. B-淀粉样蛋白病变与脑内胰岛素/IGF-1信号通路异常以及相关机制研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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