抗肿瘤药CA4衍生物的药效评价及机理研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 孙启明; 吴茂江; 林莉萍3; 杨春皓2 ; 丁健1
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| 出版日期 | 2007-06-01 |
| 关键词 | 衍生物 肿瘤细胞 组织来源 CA4 瘤模型 细胞毒作用 微管蛋白 抑瘤效果 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的:以肿瘤既成血管为靶点的药物(Vascular targeting agents)可以选择性地破坏肿瘤内的血管,并进一步地导致肿瘤细胞缺血坏死。在肿瘤既成血管靶向药物中,作用于微管的药物是其中重要的一类。此类药物通过破坏内皮细胞的微管蛋白,引起细胞 G_2/M 期阻滞最终导致血管破坏。而 CA4是第一个以1/10MTD 剂量就可以选择性地产生抗肿瘤血管作用的小分子 VTA 药物。目前其水溶性前药在美国和欧洲进行Ⅱ期临床试验,且己获准进入美国 FDA 快速通道审批。我们改造合成了一系列 ca4衍生物,这些衍生物的稳定性和溶解度相较于其母核有不同程度的提高。本研究主要评价了其体外抗肿瘤作用及其初步的作用机制。方法“用从猪脑中提取纯化的微管蛋白,在体外检测其对微管蛋白聚合的影响;用免疫荧光的方法检测了其对 HMEC 细胞骨架的破坏作用;采用流式细胞术检测了其对细胞周期的作用;采用噻唑兰 (MTT)法和磺酰罗丹明 B 蛋白染色(SRB)法检测其对不同组织来源的肿瘤细胞的细胞毒作用;在小鼠 S180肉瘤移植瘤模型上检测了其的体内抑瘤效果。结果:这些化合物能够明显抑制微管蛋白体外聚合,其中 M050906b,M050724,M050520B 的 IC50为0．7μM,0．68μM,0．72μM, 优于 CA4。免疫荧光试验进一步证实了其对细胞微管的破坏作用,在1uM 的浓度下,仅30分钟这几种化合物都能使细胞骨架破坏,微管由丝状解聚为颗粒状的微管蛋白。流式细胞结果显示,此类化合物有强烈的 G2期阻滞作用,其有效浓度在 nM 水平。通过对二十几株不同组织来源的肿瘤细胞的研究,发现显示此类化合物有很强的细胞毒作用,没有明显的选择性。IC50—般都在 nM 水平。其中 M050515的平均 IC50为19．4nM,好于 CA4的70．2 nM。相对于 CA4, 部分结构改造后的化合物在小鼠 S180肉瘤移植瘤模型上显示出更好的抑瘤效果。结论:我们合成了一系列 CA4的衍生物,其中的一些显示了良好的体内抗肿瘤活性。其中 M050515相对于 CA4,由于其更好的效果和相对小的毒性,有待于进一步研究。” |
| 会议录 | 2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267511]  |
| 专题 | 科研与新药推进处 药物化学研究室 药理学第一研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. 2.中国科学院上海药物研究所,药物化学研究室,上海 201203, 中国.; 3.中国科学院上海药物研究所,科研与新药推进处,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 孙启明,吴茂江,林莉萍,等. 抗肿瘤药CA4衍生物的药效评价及机理研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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