选择性蛋白酪氨酸磷酸酯酶LAR抑制剂的研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 凌青; 李佳1 ; 熊斌; 李静雅1; 王昕2; 沈竞康
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| 出版日期 | 2006-11-01 |
| 关键词 | 蛋白酪氨酸磷酸酯酶LAR Illudalic Acid 选择性小分子抑制剂 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 蛋白酪氨酸磷酸酯酶LAR(Protein tyrosine phosphatases LAR,PTPLAR),又称白细胞共同抗原相关蛋白(Leukocyte Antigen-Related Protein,LAR)是跨膜的蛋白酪氨酸磷酸酯酶,大量表达于胰岛素敏感组织,并参与生理条件下胰岛素作用的调节,成为治疗糖尿病药物研究的一个新靶点。迄今为止,已报道的LAR抑制剂多为钒酸类无机化合物或肽类化合物,在作用强度、选择性和类药性方面尚不理想。在研究蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Protein tyrosine phosphatases 1B,PTP1B)抑制剂的过程中,发现一些非肽小分子同时对LAR显示一定程度的抑制活性,但是这些化合物对LAR的抑制活性很弱,并且缺少必要的选择性。【目的】本研究在李佳研究组报道,通过高通量筛选发现LAR小分子抑制剂Illudalic Acid的基础上,开展Illudalic Acid及其类似物的全合成及生物活性研究,进而对其作用机理开展研究,并通过计算机辅助设计发现生物活性较强的选择性小分子LAR抑制剂。【方法】本研究以以间甲氧基肉桂酸为起始原料,经16步反应合成Illudalic Acid及其甲醚,同时合成8个结构简化类似物。应用大肠杆菌表达系统表达人源白细胞共同抗原相关磷酸酯酶LAR-D1催化结构域,以GST融合蛋白形式存在于上清,细胞裂解后使用GSTrapFF亲和层析柱纯化LAR-D1活性片段,获得活性GST融合LAR-D1蛋白,进行生物活性测试。【结果】生物活性研究结果显示Illudalic Acid是选择性LAR抑制剂,并初步显示其可能的胰岛素调节作用。通过化学生物学模拟研究,对该类化合物与LAR的作用方式进行探讨。经计算机辅助设计优化结构,发现一批生物活性较强的选择性小分子LAR抑制剂。【结论】Illudalic Acid及其结构类似物是具有选择性抑制LAR作用的小分子化合物,为研究开发具有新颖作用机理的糖尿病治疗药物展现了前景。 |
| 会议录 | 2006第六届中国药学会学术年会论文集
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267515]  |
| 专题 | 国家新药筛选中心 药物化学研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,国家新药筛选中心,上海 201203, 中国.; 2.中国科学院上海药物研究所,药物化学研究室,上海 201203, 中国. |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 凌青,李佳,熊斌,等. 选择性蛋白酪氨酸磷酸酯酶LAR抑制剂的研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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