新娃儿藤碱类似物抗肿瘤作用机制研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 卿丽华; 韩贵芳; 吴萌; 刘玉秀; 丁健 ; 蒙凌华; 汪清民
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| 出版日期 | 2015-04-24 |
| 关键词 | 抗肿瘤作用 组织来源 化合物 类似物 同型物 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的娃儿藤碱及其类似物对多种组织来源肿瘤细胞以及多药耐药肿瘤细胞具有显著的体内、外抗肿瘤活性。密花娃儿藤碱曾在1960s进入抗肿瘤临床Ⅰ期研究,因严重的神经系统毒性而终止。尽管国内外对其抗肿瘤机制已有较多报道,但其确切作用靶点仍不明确。本研究旨在对娃儿藤碱及其类似物进行构效关系研究,发现更为有效的衍生物;探索其抗肿瘤作用机制,揭示新的抗肿瘤作用靶点。方法 SRB法或CCK-8法检测系列新型娃儿藤碱类似物对多种组织来源特别是肝癌细胞的增殖抑制活性。集落形成实验检测化合物对肿瘤细胞集落形成能力的影响。PI染色法流式细胞术检测细胞周期分布,Annexin V和PI双染法检测细胞凋亡。BrdU标记实验检测化合物对DNA合成的影响。Western blotting法检测新化合物对肝癌细胞中重要信号蛋白分子的影响。结果多个新合成化合物对人肝癌细胞BEL-7402和人急性早幼粒白血病细胞HL-60具有显著的增殖抑制活性,IC_(50)在纳摩尔级别。其中Hgf-41的活性最强,被选择作为代表化合物进行进一步抗肿瘤作用机制研究。Hgf-41对系列肝癌细胞HepG2、BEL-7402、BEL-7404、SMMC-7721和ZIP-177的体外抗肿瘤活性非常显著,平均IC_(50)为18.8 nM,远远低于文献已知化合物DCB-3503(平均IC_(50)为140.5 nM)。与DCB-3503类似,Hgf-41显著抑制多种多药耐药细胞如KB/VCR、K562/ADR,A549/TAXOL和A549/DDP的增殖。Hgf-41和DCB-3503均可剂量依赖性地抑制BEL-7402的集落形成能力,且可剂量依赖性地延长BEL-7402细胞S期的进程,而且这一作用具可逆性。进一步研究发现两化合物可时间和剂量依赖性地抑制DNA合成。与Hgf-41或DCB-3503作用后,细胞内γH2AX及Chk1 345位丝氨酸磷酸化水平均没有升高,表明化合物不引起DNA双链断裂。值得进一步研究Hgf-41是否导致其他类型的DNA损伤。Hgf-41和DCB-3503长时间(72 h)作用后并不诱导细胞凋亡,而是细胞坏死。结论新娃儿藤碱化合物Hgf-41具有比已知化合物DCB-3503更高的抗肿瘤活性,Hgf-41和DCB-3503通过抑制DNA合成而阻滞细胞周期的进展,在不引起细胞凋亡的情况下导致细胞坏死,作用机制与多数细胞毒类化合物不同,值得进一步研究。 |
| 会议录 | 2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267089]  |
| 专题 | 药理学第一研究室 |
| 作者单位 | 中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 卿丽华,韩贵芳,吴萌,等. 新娃儿藤碱类似物抗肿瘤作用机制研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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