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组蛋白去乙酰酶HDAC7通过调节c-Myc表达影响肿瘤细胞增殖和衰老

文献类型:会议论文

作者朱才华; 陈勤; 童林江; 耿美玉; 丁健
出版日期2009-04-09
关键词HDAC7 c-Myc 肿瘤细胞 组蛋白 核蛋白
页码2
英文摘要目的表观遗传的变异在肿瘤形成和发展过程中的作用越来越受到重视,与肿瘤异常表观遗传状态密切相关的组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)是肿瘤治疗的新靶点。然而,由于HDAC家族成员多样,底物丰富,参与细胞多种生理过程,因此在很大程度上HDAC对肿瘤的调节作用还没有被阐明。本实验通过对肿瘤细胞中8种HDAC的RNA干扰,发现HDAC7在肿瘤细胞周期进行和衰老过程发挥重要的调控作用,证实c-Myc是HDAC7生物学功能的关键下游分子并探索了c-Myc的调节机制。方法1.我们设计了8种HDAC家族成员的RNA干扰序列,对肿瘤细胞中特定HDAC的表达水平进行有效抑制。2.流式细胞术和western blot实验分别检测细胞周期的变化和细胞周期调节蛋白表达的改变。3.构建四羟他莫昔芬调控的过表达c-Myc~(ER)的HeLa-Myc~(ER)细胞株,验证c-Myc是否为HDAC7的关键下游效应分子。4.β-半乳糖苷酶染色法检测细胞的衰老。5.Real-time PCR、荧光素酶检测法、放线菌素阻断发和染色质免疫沉淀等实验检测HDAC7调节c-Myc mRNA水平的机制。结果在8种HDAC中HDAC7的RNA干扰导致了最为显著的细胞增殖抑制现象。HDAC7的RNA干扰导致多种肿瘤细胞产生G1/S周期阻滞,并有效抑制c-Myc蛋白的表达,上调p21和p27的蛋白水平,导致细胞β-半乳糖苷酶染色增加。四羟他莫昔芬处理HeLa-Myc~(ER)细胞株可以逆转HDAC7干扰导致的周期阻滞,下降p21和p27的蛋白水平,并且抑制细胞衰老现象的发生。Real-time PCR证明HDAC7影响了c-Myc的mRNA水平。HDAC7的下调导致c-Myc基因的外显子3与RNA聚合酶Ⅱ的结合下降,而与c-Myc mRNA稳定性及启动子活性无关。结论HDAC7通过调节c-Myc的表达参与调控肿瘤细胞的周期进行和衰老。HDAC7正向调控c-Myc表达,而后者可以有效抑制p21和p27的蛋白水平,使细胞周期持续进行。c-Myc的表达也是HDAC7抑制肿瘤细胞发生衰老的关键分子。HDAC7通过影响RNA聚合酶H与c-Myc基因的结合而调节c-Myc mRNA的延伸和终止。本实验首次发现和探索了HDAC7在肿瘤发生发展中的作用及相关机制,提示HDAC7可能是极富潜力的抗肿瘤药物作用靶点,丰富了对组蛋白去乙酰酶参与肿瘤生物学过程的认识。
会议录2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
文献子类Article
语种中文
源URL[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267388]  
专题药理学第一研究室
作者单位中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.
推荐引用方式
GB/T 7714
朱才华,陈勤,童林江,等. 组蛋白去乙酰酶HDAC7通过调节c-Myc表达影响肿瘤细胞增殖和衰老[C]. 见:.

入库方式: OAI收割

来源:上海药物研究所

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