新型海洋来源化合物Cu306抗肿瘤作用与分子机制
文献类型：会议论文
| 作者 | 李明3 ; 缪泽鸿1; 林莉萍2; 丁健1
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| 出版日期 | 2007-06-01 |
| 关键词 | 抗肿瘤作用 Cu306 HL 双链断裂 DNA 生长抑制作用 耐药细胞 细胞凋亡 化合物 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的:研究海洋来源化合物 Cu306的抗肿瘤作用及其分子机理。方法:采用磺酰罗丹明 B(Sulforhodamine B,SRB)法测定 Cu306对25株人肿瘤细胞及3株耐药细胞株的生长抑制作用,以及对小鼠 S-180肉瘤和 H_(22)肝癌模型的生长抑制作用。分别采用去连环实验、中性单细胞凝胶电泳和 Tardis 法检测 Cu306对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ(Topo Ⅰ and Topo Ⅱ)催化活性的抑制作用,Cu306是否引起 HL-60细胞 DNA 双链断裂,以及 Cu306能否捕获 Topo Ⅱ-DNA 可切割复合物。采用流式细胞术和 TUNEL 试验检测 HL-60细胞凋亡情况,以及 Western Blot 检测 DNA 双链断裂相关蛋白和凋亡相关蛋白表达变化情况。结果:Cu306明显抑制肿瘤细胞的生长,对不同组织来源的人肿瘤细胞株没有明显的选择性杀伤作用,其平均 IC50值为2．39 μM; Cu306对3株耐药细胞株也具有良好的生长抑制作用,其耐药指数(RF)平均为1．04。体内抗小鼠肿瘤模型显示,Cu306对小鼠 S-180肉瘤和 H_(22)肝癌均具有良好的生长抑制作用。对小鼠 S-180肉瘤,静脉注射 Cu306在1．5、3和6mg/kg 时的抑瘤率分别为33．9%、46．2%和66．1%, 6mg/kg 时抑瘤率与阳性对照5-FU 的抑瘤率相当。对小鼠 H_(22)肝癌,R16在1．5和3mg/kg 时的抑瘤率分别为52．0%和80%,呈现良好的量效关系。无细胞体系实验证实,Cu306可以抑制 Topo Ⅰ和 TopoⅡ催化的活性,Cu306 125 μM 能部分抑制 Topo Ⅰ活性,而 Cu306抑制5 μM 也能部分抑制Topo Ⅱ活性,结果表明,Cu306抑制 Topo Ⅱ的作用要强于 Topo Ⅰ的作用;Cu306是一种 TopoⅡ毒剂,并且能捕获 TopoⅡ-DNA 可切割复合物。Cu306能剂量依赖性地引起 HL-60细胞 DNA 双链断裂,γ-H2AX 蛋白水平明显升高,并且这一变化能被阿克拉霉素所逆转。Cu306 呈剂量依赖性诱导 HL-60细胞凋亡,激活 Caspase-8和 Caspase-3,表明 Cu306引起的 HL-60细胞凋亡是依赖于死亡受体途径。结论:Cu306是一种海洋来源的新型拓扑异构酶,特别是 Topo Ⅱ的抑制剂,在体内外均有良好的抗肿瘤活性。在细胞水平,Cu306通过捕获 TopoⅡ—DNA 可切割复合物,导致 DNA 发生双链断裂,继而通过死亡受体途径引起细胞凋亡。 |
| 会议录 | 2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267499]  |
| 专题 | 药物安全性评价中心 药理学第一研究室 科研与新药推进处 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.; 2.中国科学院上海药物研究所,科研与新药推进处,上海 201203, 中国. 3.中国科学院上海药物研究所,药物安全性评价中心,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李明,缪泽鸿,林莉萍,等. 新型海洋来源化合物Cu306抗肿瘤作用与分子机制[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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