Compound 8抗新生血管生成的作用及机制研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 任萱; 林莉萍2; Pui-kai Li; 丁健1
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| 出版日期 | 2007-06-01 |
| 关键词 | 微管蛋白 化合物 网状结构 作用机制 脑干 新生血管生成 Compound 8 |
| 页码 | 1 |
| 英文摘要 | 目的:Compound 8是由美国俄亥俄州立大学药学院 Pui-kai Li 博士课题组依据 Combretastatin A4和 SU5416的结构特点,合成的一种非水溶性的新结构化合物,本研究主要探讨了 Compound 8的抗新生血管生成作用及其作用机制。方法:采用噻唑兰(MTT)法检测 Compound 8对内皮细胞的增殖抑制作用,利用内皮细胞迁移模型,内皮细胞管腔形成模型,大鼠主动脉环模型,鸡胚脲囊膜模型从体外,半体内以及体内水平研究 Compound 8的抗新生血管生成作用;采用流式细胞术(FACS)检测化合物对内皮细胞周期的影响。利用表面等离子共振(SPR)检测化合物和微管蛋白的亲和力,圆二色谱检测化合物对微管蛋白二级结构的影响, 微管蛋白体外聚合实验,微管蛋白竞争结合位点实验检测 Compound 8抑制微管蛋白聚合的作用以及作用位点;利用免疫荧光研究 Compound 8对细胞骨架蛋白的影响。结果:MTT 方法检测72小时 Compound8对 HUVEC 细胞的增殖抑制 IC_(50)约0．7μM。Compound 8在浓度为0．25, 0．5,1,2μM 作用8小时对血清刺激的 HUVEC 细胞迁移的抑制率分别为18．96%,55．48%, 72．18%和77．1%,发现 compound 8在浓度为0．25,0．5,1,2μM 作用6小时,对管腔形成的抑制率分别为42．55%,53．42%,71%和98%．Compound 8 2．5,5,10,20nmol/egg 的剂量对鸡胚尿囊膜上血管分支形成的抑制率分别为30．44%,66．96%,75．81%和82．46%;利用 Image pro plus 软件分析0．5,1,2μM Compound 8对大鼠动脉环微血管生长的抑制率分别为57．5%,80．6 %和83．5%。流式细胞仪检测发现 Compound 8呈现剂量依赖性地阻滞内皮细胞周期于 G2/M 期,对照组细胞 G2/M 期为15．48%,0．25,0．5,1,2μM compound 8作用24小时后,G2/M 期的比例分别为:22．42%,34．77%,37．24%,46．89%。对其作用机制的研究发现 Compound 8 能够和微管蛋白结合,其 K_D=20．8μM 和对照组 colchicine 的 K_D=24．6μM 接近,并且影响微管蛋白的二级结构;Compound 8在体外具有抑制微管蛋白聚合的作用,其 IC_(50)约为50μM;微管蛋白竞争性结合位点实验中发现 Compound 8作用于微管蛋白的 colchicine 结合位点。利用免疫荧光检测发现该化合物在1μM 4小时明显破坏微管蛋白的网状结构,并使细胞收缩,产生膜发泡等现象,导致微丝骨架蛋白重构。结论:研究结果表明 compound 8在无细胞毒作用的浓度下明显抑制新生血管生成过程中的三个早期步骤,即内皮细胞的增殖,迁移和管腔形成;另外在半体内实验大鼠动脉环以及鸡胚尿囊膜实验中也明显抑制血管分支的生成。其作用机制是通过与微管蛋白结合,影响微管蛋白二级结构,破坏微管蛋白网状结构,并影响微丝骨架重构。因此 compound 8是一种新的靶向微管蛋白,并具有抗新生血管生成作用的化合物。 |
| 会议录 | 2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267503]  |
| 专题 | 科研与新药推进处 药理学第一研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. 2.中国科学院上海药物研究所,科研与新药推进处,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 任萱,林莉萍,Pui-kai Li,等. Compound 8抗新生血管生成的作用及机制研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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