脂肪酸合酶抑制剂C75对肝癌细胞周期阻滞的机理研究
文献类型：会议论文
| 作者 | 高燕; 林莉萍2; 侯永泰; 章雄文; 丁健1
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| 出版日期 | 2006-10-01 |
| 关键词 | 脂肪酸合酶 C75 肝癌 周期阻滞 p53 p38MAPK |
| 页码 | 2 |
| 英文摘要 | 目的:脂肪酸合酶(FAS)是脂肪酸生物合成过程中将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶,其高表达于很多肿瘤组织。肝脏是脂肪合成活跃的器官, 因此我们选择肝脏肿瘤细胞以研究FAS在其中的作用。C75是一种靶向FAS的小分子化合物,可抑制FAS的活性,发挥抗肿瘤作用。许多学者发现C75在引起细胞生长抑制和细胞凋亡的过程中,抑癌基因p53表达升高。我们选择了两株 p53不同表现型的肝癌细胞株:HepG2(p53野生型)和SMMC7721(p53突变型), 以研究C75的细胞周期效应与p53之间的相互关系。此外,p38 MAPK在很多应激反应过程中介导抑瘤效应,其是否参与C75的作用及其与p53之间有无相互影响,至今尚无报道。因此,本研究旨在使用FAS抑制剂C75,作用于p53不同表现型的肝癌细胞,观察细胞生长抑制效应,并分析其中的机制。方法:MTT 法检测C75对肝癌细胞的生长抑制作用;流式细胞术检测C75引发细胞周期阻滞的时效和量效;Western blot方法检测细胞发生周期阻滞时相关基因的蛋白表达水平:采用RNA干扰技术,将HepG2细胞中的p53基因沉默,观察C75对细胞周期的影响。结果:C75明显抑制肝癌细胞的生长,对HepG2和SMMC7721 细胞的IC50均为60 μM左右。流式细胞术检测发现C75可时间依赖性和浓度依赖性地诱导HepG2和SMMC7721细胞G2期周期阻滞,且60μM C75作用24小时周期阻滞作用最强,但细胞凋亡比率很低。提示C75诱导的肝癌细胞生长抑制效应可能与p53无关。Western blot法检测结果显示,C75作用HepG2和 SMMC7721细胞24小时,均引起p53时间依赖性表达上调。p-p53在HepG2中 24小时时明显升高,但在SMMC7721却未检测到。采用RNA干扰技术,将HepG2 细胞中的p53基因沉默,并未改变C75诱导的G2期阻滞,说明p53并未介导此周期阻滞效应。推测尽管p53并未调节周期阻滞,但C75可以通过抑制脂肪酸合酶引起肿瘤细胞脂质代谢紊乱,使p53表达增加。因为p38 MAPK通常在细胞应激反应中被激活,且在两株肝癌细胞中发现C75均可以引起磷酸化p38 MAPK表达上调。使用p38 MAPK特异性抑制剂SB203580后,可以部分减弱 C75的细胞周期阻滞作用。提示p38 MAPK部分介导了C75对细胞周期的阻滞效应。多数文献报道p53和p38 MAPK可以相互作用。本研究发现,在p53基因沉默后再向HepG2细胞中加入C75,p-p38 MAPK表达水平与单独C75处理组一致;p-p38 MAPK活性被SB203580抑制后,p53与p-p53的表达水平也几乎不变。该结果提示p53与p38 MAPK并无相互作用。另外,我们还检测了细胞周期蛋白A和B1。C75诱导G2期阻滞时,周期蛋白A、B1时间依赖性下调。 p53的RNA干扰实验并未影响细胞周期蛋白的变化。但SB203580却部分逆转了 C75刺激后周期蛋白的变化。该结果提示周期蛋白不受p53的调节,而部分受 p38的调节,从而改变细胞周期进程。结论:C75可以引起肝癌细胞}tepG2和 SMMC7721周期阻滞于G2期,此效应与p53无关,而部分由p38 MAPK通过调节相应的周期蛋白所介导,且p53与p38 MAPK之间并未相互作用。 |
| 会议录 | 第四届中国肿瘤大会中国药理学会肿瘤药理专业委员会分会场学术会议论文摘要
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| 文献子类 | Article |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267532]  |
| 专题 | 科研与新药推进处 药理学第一研究室 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. 2.中国科学院上海药物研究所,科研与新药推进处,上海 201203, 中国.; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 高燕,林莉萍,侯永泰,等. 脂肪酸合酶抑制剂C75对肝癌细胞周期阻滞的机理研究[C]. 见:. |
入库方式： OAI收割
来源：上海药物研究所
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