糖尿病肾病（DN）是主要的糖尿病微血管疾病，是最早出现的糖尿病并发症，也是慢性肾衰和终末期肾病需要透析的最主要病因。DN是糖尿病持续高血糖引起的代谢障碍并发症，其产生过程与多种病理过程相关。从海带中提取的低分子量褐藻多糖硫酸酯（LMWF）属于一类高度硫酸化杂多糖，由岩藻糖、硫酸基、半乳糖等组成。LMWF因结构独特具有多种生物活性，包括抗凝血、抗炎症、抗氧化、抗肿瘤等。LMWF作为天然褐藻多糖通过影响多种细胞因子抑制DN的发展速度，但LMWF对DN的治疗机制尚不清楚。本论文从体外细胞模型水平与体内动物模型水平入手，探讨LMWF改善DN的作用与机制。

    体外细胞实验结果证明LMWF能够显著改善晚期糖基化终末产物（AGEs）引发的人体肾小球系膜细胞（HRMCs）异常增殖与肥大，降低细胞培养基中内毒素含量与乳酸脱氢酶（LDH）活性，从而改善HRMCs损伤；通过定量蛋白质组学KEGG富集分析，发现细胞外基质-受体相互作用（ECM-receptor interaction）信号通路与LMWF关联性最大，其中纤维连接蛋白（FN）表达量变化受LMWF影响最显著；通过细胞免疫荧光和表面等离子体共振（SPR）检测发现LMWF与FN存在特异性结合，平衡解离常数K_D为453.7 μmol/L；结果证明带正电荷的鱼精蛋白硫酸盐（PS）能够促进LMWF与HRMCs结合，增强LMWF改善HRMCs损伤的治疗作用。

    在体内动物实验方面，通过STZ诱导成年雄性Wistar大鼠建立DN早期模型证实LMWF较微晶纤维素（MC）可更好地缓解DN大鼠多饮、多食、体态消瘦等症状，但其对血清生化指标影响不大，未产生明显改善DN大鼠高血糖的效果。在肾脏功能方面，LMWF能够明显改善DN大鼠多尿、尿蛋白排泄量过多、尿微量白蛋白与尿肌酐比值（ACR）过高等DN早期病理症状；能够抑制肾小球基底膜病变，阻止肾小球系膜及基底膜增厚，缓解肾小球结构病变，下调DN大鼠肾皮质层FN、肌营养不良聚糖蛋白（DG）、层粘连蛋白（LAMC1）、白细胞介素-6（IL-6）、细胞间黏附分子-1（ICAM1）等促炎症因子的水平，而LMWF与抗生素（Anti）联用时其改善DN的效果受到影响且大幅降低。LMWF能够改善DN大鼠肾脏功能损伤，降低肾脏组织因炎症引起的病变，且这种作用与肠道菌群相关。

    体内动物实验结果证实LMWF能够显著抑制DN大鼠肠道通透性增大、粪便量增多、结肠长度缩短等肠道功能损伤症状。通过对DN大鼠粪便16S rDNA测序并进行聚类统计分析，结果证明LMWF显著提高拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度并降低厚壁菌门（Firmicutes）丰度，缓解DN大鼠肠道菌群紊乱，显著提高拟杆菌目S24-7（Bacteroidales S24-7 group）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等可产生短链脂肪酸（SCFAs）的菌种丰度，且LMWF对DN的治疗作用与肠道菌群存在关联性。

    综上所述，LMWF能够有效缓解DN细胞病变及肾脏损伤，其通过结合FN抑制细胞外基质-受体相互作用信号通路，缓解由AGEs引起的HRMCs异常增殖与肥大，LMWF能够调节肠道菌群结构并抑制肠道屏障损伤，下调肾脏FN和IL-6等ECM相关的促炎症因子水平，减轻肾脏病理改变程度。本研究结果为进一步探讨褐藻多糖等治疗DN的作用机理及开发大分子活性物质作为海洋药物提供参考。