癌症，是全球死亡率最高的疾病之一。癌细胞区别于正常细胞最大的特质之一是癌细胞无限增殖的能力。探讨这一特征的机制能为癌症的诊断和治疗提供依据。我们利用TCGA多种肿瘤类型的表达数据，采用新的分析算法CVAA，发现许多肿瘤组织和正常组织显著差异表达的基因。在MCF7细胞中，通过siRNA对候选基因的表达进行敲降，高通量的筛选与细胞增殖相关的基因，并鉴定出部分有初步表型的基因，其中包括ERCC6L，SDS，C16orf59，CGREF1和AP1M2。我们重新分析了这5个基因在各肿瘤组织和相应正常组织中的表达模式，发现这些基因在至少10种肿瘤中差异表达，尤其基因ERCC6L在15种肿瘤中一致上调表达。我们同时分析了基因表达与病人总体生存率的关系，发现ERCC6L的表达与6种肿瘤病人的生存率显著相关，而C16orf59，CGREF1分别与4种肿瘤的病人生存相关。我们在至少两种乳腺癌细胞系中，验证了这些基因对细胞增殖的抑制作用，并分析了这些基因的表达对肿瘤细胞迁移的影响。考虑到ERCC6L在肿瘤发生发展中的显著作用，我们首先探讨了ERCC6L在肿瘤中的作用机制。通过RNA-seq分析，我们发现敲降ERCC6L显著抑制了RAB31的表达（mRNA水平）。进一步的研究发现，敲降ERCC6L显著抑制RAB31蛋白表达，进而抑制了ERK1/2的激活，降低了细胞周期调节激酶CDK2的蛋白表达，最终诱导G0/G1期阻滞，导致细胞增殖被抑制。体内成瘤实验证明敲降ERCC6L抑制肿瘤的形成。肿瘤细胞的快速增殖需要基因组的快速复制。TCGA多肿瘤跨平台的数据让我们可以对DNA复制整个通路进行综合的分析。通过对111个参与DNA复制的基因在15种肿瘤类型的表达，临床相关性和遗传变异进行分析，我们发现，复制基因在肿瘤组织中普遍上调。在肾透明细胞癌（KIRC），肾乳头细胞癌（KIRP），肝细胞性肝癌（LIHC），肺腺瘤（LUAD）中，有更多的复制相关基因的表达与病人的生存相关。食管癌（ESCA）的遗传变异率最高，肾嫌色细胞癌（KICH）最低。相较于复制延伸基因和复制终止基因，复制起始基因发生变异的比例更高。在15种肿瘤中，基因的平均变异率最高的是PRKDC（9%）和ATM（9%）。在所有复制基因中，有11个基因在所有15种肿瘤中表达上调，包括CDT1，CCNA2，CCNE1，GINS4，C15ORF42，CDC45，POLE2，FEN1，CCNB2，SNRPB，TOP2A。其中C15ORF42在过去的研究很少。C15ORF42，又称为TICRR或者Treslin，是复制起始调节的核心因子。TICRR在15种肿瘤中表达上调，并与6种肿瘤病人的生存显著相关。用siRNA或者shRNA对TICRR进行敲降，发现肿瘤细胞的增殖显著受到抑制，并且这种抑制作用在多种肿瘤细胞系中得到验证。同时，我们观察到TICRR敲降显著抑制肿瘤细胞的克隆形成能力和迁移能力。裸鼠成瘤实验结果显示，敲降TICRR显著抑制肿瘤的形成。后续研究表明，敲降TICRR不仅抑制了DNA复制起始，而且抑制了复制叉进程，最终导致DNA合成减少，同时诱导了DNA损伤的积累。这激活了DNA损伤反应，诱导ATM/CHK2依赖的p53通路的激活，导致细胞周期的阻滞和细胞凋亡的增加。总的来说，我们的研究找到一些在肿瘤发生发展过程发挥重要作用的基因，例如ERCC6L，TICRR，它们可以作为常用标志物用于肿瘤诊断或者作为药物靶点为抗肿瘤药物的研发提供了依据。