二恶英是典型的持久性有机污染物，可对人体造成多种毒理效应。二恶英暴露可以干扰多种肿瘤的发生发展过程，而芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）介导的信号通路在其中发挥重要作用。但是二恶英对肿瘤细胞迁移能力的影响尚无定论。神经母细胞瘤是一类死亡率较高的恶性肿瘤，主要累及婴幼儿，一直是人们密切关注的一类神经系统恶性肿瘤。流行病学研究指出二恶英暴露与神经母细胞瘤的患病率增加可能存在相关性，提示二恶英对这类脑肿瘤的影响值得关注。研究组前期应用人源神经母细胞瘤细胞（SK-N-SH）开展了环境相关剂量的代表性二恶英类污染物（ 2,3,7,8- 四氯二苯并对二恶英（ 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD））的暴露实验，发现二恶英对细胞增殖没有显著影响，但是划痕和Transwell 细胞迁移实验提示二恶英处理后可以增强SK-N-SH 细胞的迁移能力。然而对相关细胞效应、基因基础与信号通路机制的理解还不全面。因此，本研究主要围绕二恶英对神经母细胞瘤细胞的运动能力的影响及分子机制展开。在应用传统的划痕和Transwell 细胞迁移实验的同时，还借助新型的高内涵无标记细胞示踪技术手段，分别在有或无外界诱导因子存在的条件下，从不同角度评价二恶英对神经母细胞瘤细胞(SK-N-SH)的细胞运动能力的影响；在分子机制方面，主要应用基因芯片技术对二恶英造成的基因表达变化进行了全面系统的分析，从轴突导向相关上调和下调基因及细胞黏附相关基因等多个侧面分析了二恶英对细胞迁移运动能力相关基因的作用，并进一步研究了AhR 信号通路的作用。本研究的主要内容与实验结果包括以下几个方面：
       （1）用环境相关二恶英浓度（5×10-11，10-10 或2×10-10 M）处理SK-N-SH细胞后，细胞被动迁移的能力增强（划痕及Transwell 细胞迁移实验），而细胞增殖能力不变。通过基因芯片分析了mRNA 表达谱，获得了差异表达基因，应用KEGG 和GO 数据库，发现差异表达基因涉及与细胞迁移密切相关的多种生物学过程，轴突导向是其中一个关键的生物学过程。大部分芯片获得的二恶英诱导改变的轴突导向相关基因，得了实验证实，其中大部分基因（34 个）被上调，少数（3 个）基因被下调，并且具有一定的时间剂量依赖效应。在获得验证的轴突导向相关上调基因中，大部分在基因的启动子序列中具有二恶英响应元件（dioxin response element，DRE）一致性序列；而在下调基因中，多数不含有DRE 一致性序列。我们进一步应用AhR 拮抗剂分别在细胞迁移和部分轴突导向相关的上调基因表达方面证明了，在诱导因子存在的情况下，TCDD 能够通过AhR 信号通路促进神经母细胞瘤细胞的被动迁移，这一作用可能与AhR 依赖的轴突导向相关基因的表达上调有关。
       （2）在无诱导因子的条件下，我们应用高内涵细胞成像系统（high content screening，HCS）对活细胞的自主运动进行了无标记的实时监测。结果发现TCDD能够抑制细胞的自主运动。而细胞的自主运动不仅和细胞迁移能力相关还和细胞-细胞黏附及细胞-基质黏附功能相关，因此我们验证了芯片获得的相关差异表达基因，并分别在细胞和基因水平进一步研究了AhR 在其中的作用。结果表明TCDD 能够通过AhR 信号通路抑制神经母细胞瘤细胞的自主活动能力，这一作用可能与AhR 依赖的细胞黏附相关基因的表达上调有关。
       本研究发现环境相关二恶英浓度暴露对神经母细胞瘤细胞运动能力的影响具有复杂性。我们从不同角度明确了二恶英影响脑肿瘤细胞运动能力的细胞效应，并利用基因芯片技术获了二恶英干扰相关基因表达的系统性数据，同时指出大部分的基因表达的变化和细胞效应与AhR 信号通路有关，为二恶英与神经母细胞瘤之间关系的深入研究补充了实验数据。