卤代咔唑衍生物（P olyhalogenated c arbazoles PHCZs 是 新涌现的 卤代杂环芳香烃类有机污染物 其结构类似于多氯代二苯并呋喃（ Polychlorinated dibenzofurans , PCDFs ）。 科学家们 陆续在北美 、欧洲和亚洲的 多种 环境样品中检出 了 PHCZs 。但是目前对 PHCZ s 可能引起的生理效应和环境风险知之甚少。 虽然有体内体外研究提示 PHCZs可能具有类 似 二恶英的毒性与基因表达干扰作用但是这类 化合物与芳香烃受体（ Aryl hydrocarbon r eceptor , AhR 及其信号通路的关系仍然缺乏直接证据。 因此，本研究 围绕 PHCZs 与 AhR 的作用与 构效关系，借助体外细胞 实验 与计算模拟 手段 研究了 PHCZs 的 AhR 活性及其分子机理， 并在基因表达层面探讨了 PHCZs 的 类二恶英作用及其与 AhR 信号通路的关系。
      本研究的对象是11 种环境中检出频率较高的氯代 咔唑 chlorocarbazoles ,CCZ s ; 3 CCZ, 36 CCZ, 1368 CCZ, 2367 CCZ ）、 溴代 咔唑（ bromocarbazoles BCZ s;3 BCZ, 36 BCZ, 27 BCZ, 136 BCZ, 1368 BCZ 和混合氯代 溴代 咔唑bromo/chlorocarbazoles , B CCZ s; 1 B 36 CCZ, 18 B 36 CCZ 。 本研究 应用 了 三种 来源于不同实验室 的 细胞模型筛选 AhR 活性 PHCZs ，并获得 了 AhR 作用的相对活性 效能 数据 。 三种细胞都含有 稳定的 二恶英响应元件（ Dioxin response element, DRE ）驱动 的 荧光素酶 报告 基因检测 系统 。 本 研究还应用 小鼠肝癌细胞 Hepa WT 研究 了 PHCZ s 的 类二恶 英基因表达 干扰 作用 与机制 。 此外， 我们还应用 同源建模分子对接方法 评估 预测 了 PHCZs 与 AhR 的亲和力 、 对接模式及关键的结合残基 。 本 研究所 取得 的主要 结果 如下
      （1) 11 种 PHCZs 的 AhR 活性筛选结果显示，除了两种氯代咔唑衍生物（ 3CCZ 和 3 6 CCZ ）无 显著 AhR 激活效应 外，其余 9 种 PHCZs 都 能够 不同程度 的激活 AhR 。分子对接模拟结果得到了 11 种 PHCZs 与 AhR 结合的稳定构象。这表明 PHCZs 是一类具有潜在生理毒性的 AhR 配体。多氯代二苯并 对 二恶英2,3,7,8 tetrachlorodibenzo p dioxin TCDD ）是目前已知 AhR 活性最强的化合物。 研究 以 TCDD 为参考 对 PHCZs 的 AhR 活性 的 相对效能 Relative effect potency REP; REP TCDD =1 进行了 评价 。 以 CBG 2.8 D 检测 系统为代表， AhR 相对 活性 的顺序为 2367 CCZ > 27 BCZ > 1368 CCZ > 136 BCZ > 1368 BCZ > 1 B 36 CCZ >36BCZ > 18 B 36 CCZ > 3 BCZ 。 2367 CCZ 是这 9 种 PHCZs 中 REP 最高 的，为 TCDD 的一千分之一到十万分之一倍。 三种 AhR 评估系统 获得的 REP 数据具有一定的一致性。
      （2) CH223191 是 配体依赖型 AhR 拮抗剂 ，能有效抑制 TCDD 等二恶英类化合物对 AhR 的激活作用 。 在报告基因实验中， 对于 AhR 活性较强 的 2367 CCZ和 27 BCZ CH223191 对其 AhR 活性的 抑制率较低 ，甚至没有抑制作用 而CH223191 对 AhR 活性 较弱的 PHCZs 则表现出部分抑制作用，其中 对 溴取代PHCZ s 的抑制作用相对氯 取 代 PHCZ s 更弱。分子对接模拟结果也发现 AhR PHCZ 相互作用方式 存在 多样性 ，并与 CH223191 效应 相一致 。从实验和理论角度说明 PHCZ s 与 AhR 相互作用机制存在差异。
      （3) 通过报告基因实验，我们 还 发现 PHCZ s 与 TCDD 共 处理 可以不同程度 的 抑制 TCDD 诱导的 AhR 活性。 应用 不同的预处理方式 可得到多样性的PHCZ s 与 TCDD 相互作用 数据。 如 AhR 活性较高的 2367 CCZ 和 27 BCZ TCDD预 处理 后， 仅 低浓度 PHCZs 可与 TCDD 协同诱导 AhR 活性 ；而 PHCZs 预 处理后，高浓度 PHCZs 可与 TCDD 协同诱导 AhR 活性 。另外，单独 处理 不能诱导AhR 活性的 3 CCZ 和 36 CCZ 在与 TCDD 共 处理 时表现出一定抑制作用，但是在 TCDD 预 处理 条件下，低浓度的 3 CCZ 和 36 CCZ 也可以协同 TCDD 的 AhR活性 这一表现与 AhR 活性相对低的 其他 PHCZs 类似。
      （4) 最后，我们在基因层面 证实 2367 CCZ 对 CYP1A1 及促肝纤维化基因表现出 类似 二恶英 的诱导上调作用。但是 AhR 基因沉默仅对 2367 CCZ 诱导的CYP1A1 基因的上调有逆转作用 提示 其 对肝细胞 基因表达 的 干扰 作用可能存在AhR 依赖和非 AhR 依赖的多种机制。
       经过我们的研究 得出 PHCZ s 是一类 具有弱 AhR 活性的有机污染物不同同系物与 AhR 存在不同的相互作用机制 导致 其与 TCDD 的复合作用方式也存在 一定多样性。 PHCZ s 对肝细胞基因表达的干扰作用存在 AhR 依赖于 非 AhR 依赖的信号通路机制 。