全氟烷基化合物（PFASs）是一类持久性有机污染物，通过饮食、饮水、呼吸和接触等方式进入人体。PFASs 难以被代谢降解，其长期毒性作用干扰人体内稳态，造成多种健康问题。近年来，PFASs 的糖脂代谢干扰效应受到了广泛关注。流行病学调查和动物实验研究表明PFASs 暴露与胰岛素水平异常具有相关性，但是目前作用机理未知，缺乏直接证据。为了明确PFOS 对胰岛素分泌的干扰效应，本论文从活体效应、细胞功能和分子结合三个层面逐步解析其潜在的作用机制，主要内容如下：
       C57BL/6 成年小鼠连续暴露全氟辛烷磺酸（PFOS）28 天，不同剂量组间小鼠的生长体重、空腹血糖值、糖代谢能力和胰岛素敏感性没有出现异常。但是10mg/kg/d PFOS 剂量组的雄性小鼠出现了胰腺质量减轻，胰岛面积减小，空腹血胰岛素水平和葡萄糖刺激胰岛素分泌能力下降。以上结果表明胰腺组织中的胰岛β 细胞可能是PFOS 干扰胰岛素分泌的作用靶细胞之一。
        胰岛β 细胞中的G 蛋白偶联受体40（GPR40）可以被中长碳链脂肪酸激活，调节胰岛素的分泌。PFASs 的化学结构与脂肪酸类似，因此我们推测GPR40 可能是PFASs 的作用靶点，并基于GPR40 信号通路开展以下实验。分子水平，通过荧光竞争结合实验获得了PFOS 与GPR40 结合的半抑制浓度为6.13 μM，分子对接结果显示PFOS 与GPR40 的精氨酸183 和258 形成氢键。细胞水平，5μM PFOS 可显著刺激小鼠胰岛瘤β-TC-6 细胞分泌胰岛素，PFOS 的激活效应呈现良好的剂量效应关系，该激活效应可以被GPR40 的特异性抑制剂GW1100 显著抑制。活体水平，10 mg/kg/d PFOS 灌胃1 小时后，野生雄性小鼠的血胰岛素水平相比对照组雄性小鼠的血胰岛素水平显著增高，而GPR40 基因敲除小鼠相比对照组的基因小鼠没有显著差异。以上结果共同表明PFOS 可通过GPR40 信号通路干扰胰岛素分泌。
        本论文在活体水平证明了PFOS 亚慢性暴露导致小鼠的胰岛素水平异常，首次提出了GPR40 作为PFOS 干扰胰岛素分泌作用靶点的假设，并从分子-细胞-活体三个层面系统性证明了PFOS 的胰岛素干扰效应与GPR40 信号通路具有一定相关性。