金属及金属氧化物纳米材料 因 其优越的性质， 在化妆品、电子、生物医学等领域 都 有着广泛的应用 ，随之 而来的是 其 人群暴露风险 的 增加。

       目前已有大量针对金属纳米材料（MNPs ）安全性的文章，但大多数的研究使用的暴露剂量显著高于国家职业安全与卫生研究所（ NIOSH ）设定的暴露阈值且 多 集中在 研究 MNPs 的某个特定的引起不良结局的通路（ AOP 。然 而 MNPs的作用机制却复杂多样， 已有的 这些研究均不能全面有效地反映实际情况下的危害效应。为了应对这些挑战，我们选用了几种常 见 的 MNPs （稀土纳米材料 REO s 、纳米银 A gNPs 、铁氧化物纳米材料、纳米氧化锌 nZnO 和纳米二氧化钛 nTiO 2采用低暴露剂量（ 0 20 μg/ mL ）在多个层次上对巨噬细胞 的 毒性进行 了 评价。在这些剂量下，细胞并 没有 显著 的活力降低 和 活性 氧 RO S 产生 。然而，在所有的 MNPs 处理的细胞中，细胞的抗氧化防御系统却都发生了不同程度的活化，这个过程主要通过抗氧化酶和抗氧化分子 Nrf2 来实现。在细胞的炎症响应方面，除 纳米 二氧化铈（ nCeO 2 以外的 REO s 均可通过溶酶体 炎症小体途径显著增加白细胞介素 1β IL 1β ）的分泌。除此之外 6 种 R EOs AgNP 25nm nFe 2 O 3nFe 3 O 4 以及 nZnO 还可以通过转录后调节机制引起肿瘤坏死因子 α TNF α ）的分泌增加。此外，在与细胞膜的相互作用方面，除 nCeO 2 以外，所有的 MNP s 都显著改变了细胞膜 细胞骨架的结构，表现为 R EOs 引起细胞尺寸变小， 伪足 数量减少，而其 它 MNPs 则主要引起细胞 伪足 长度的增加。这些 MNPs 诱导的细胞膜和骨架的改变进一步导致了膜电位和胞内钙离子平衡的紊乱。在后续的量子点吞噬实验中还 发现 了这些改变对细胞吞噬功能的影响： R EOs （如 nDy 2 O 3 和 nSm 2 O 3引起巨噬细胞对量子点的吞噬减弱，而其他 MNPs （如 AgNP 25nm 和 nZnO ）则增强了巨噬细胞对量子点的吞噬。综上所述，我们的数据从多个方面综合评价了低剂量暴露下各种 MNPs 对巨噬细胞 的毒性和相应的信号通路。
       AgNPs 作为应用最广泛的纳米材料，其环境 健康 风险日益受到关注 。 在评价各种 M NPs 的 毒性 及毒性通路时我们发现，小粒径的 A gNPs 具有 更 大的毒性作用 可 导致 炎症 、细胞骨架和细胞膜离子通道改变及细胞功能异常等 。除了对 机体
自身 的 毒性外，一些小粒径的 A gNPs 还可以 穿过 胎盘屏障，对胚胎发育 产生影响。 目前虽然 有一些针对 A gNPs 胚胎 毒性的研究，然而 由于 进入 胚胎的纳米材料 有限及胚胎尺寸较小， A gNPs 的 毒性 机制尚 存在 许多 不明确之处，且多 归因于 氧化应激 。在本 文的研究中，我们发现了 X 染色体 失活 XCI 及 其所导致的X 染色体 连锁基因的 下调 在 A gNPs 所引起的 雌性 小鼠胚胎 干细胞 mESC s 分化抑制 中 的作用。 在低剂量 暴露情况下， A gNPs 并没有引起明显的细胞毒性 。然而 mESC s 的 分化 却 受 到了明显的抑制 。 进一步的 机制研究发现， A gNPs 暴露后 X 染色体 的 失活 状态 发生了改变，表现为 失活 X 染色体（ X i ）的 失活程度增加，及活化 X 染色体 X a 的 活化状态 的维持 减弱 。 这导致了某些 X 染色体连锁 的 调控 分化的 关键 基因 的 改变 表现 为 启动子 区域的 抑制性组蛋白修饰 （如H3 K27me3 富集 增加 以及 其 mRNA 表达水平的下调 。 这些 变化 最终 导致了干细胞分化受阻。 以上 结果 表 明 A gNPs 暴露 导致了 mESC s 的 分化抑制，而 XCI 可能 在 其中发挥了调节 作用 。 综上 ，我们的研究 对探究 A gNPs 的胚胎发育毒性及机制 具有 重要意义。
       在前面的研究中我们 还 发现 ，有些 MNP s 能够引起机体的炎症反应，而 促 炎因子的释放 在 对抗微生物 如病毒 入侵时发挥了 重要 作用。因此 我们 对以上多种 MNP s 的 抗病毒活性进行了筛选， 并 发现 nZnO 对 病毒的感染有明显的抑制作用 。 进一步的机制研究发现， n Z nO 导致了胞内 NF κ B 和 干扰素（ IFN s 通路的活化。
      综上所述， 本研究评价了 多种 MNP s 的毒性及 分子 机制 这些工作 有效促进了对 MNPs 环境健康风险的认识。