本论文的研究工作由两个部分组成： 第一部分：嘧啶酮类5型膦酸二酯酶抑制剂的设计、合成及生物评价 5型膦酸二酯酶（PDE5）抑制剂通过抑制PDE5酶的活性，调控体内cGMP水平，进而介导或调节一系列的相关的生物功能或药理作用。1998年西地那非的上市，将PDE5抑制剂的研究推入热潮。PDE5抑制剂不仅是ED治疗的一线药物，其用于肺动脉高压（PAH）和下尿路症状（BPH/LUTS）的治疗也被FDA批准，且对于其他疾病的治疗也有良好的前景。目前上市的PDE5抑制剂虽然治疗效果显著，但是因选择性不理想或者其他原因会产生副作用，且目前上市药物均为外国公司产品，价格昂贵，因此寻找具有自主知识产权，高活性和安全性的PDE5抑制剂是本课题研究的主要目的。 本文在已报道的构效关系研究基础上，以嘧啶酮类PDE5抑制剂为模板，结合PDE5抑制剂与PDE5酶的三维晶体结构，设计并合成出结构新颖的嘧啶酮类化合物14个，并都进行了PDE5活性测试。其中化合物52b，52d，52e和52j的体外抑制活性都强于上市药物西地那非，尤其化合物52d（IC50=0.12 nM），其抑制活性为西地那非的32.5倍。本文还通过对47cb和47lb与PDE5A酶共晶解析，解释了该类化合物与PDE5A酶的结合方式及其作用力，为进一步的结构优化提供了理论依据。 第二部分：2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-D-核糖-γ-内酯类衍生物的合成研究 本文在已有合成路线的基础之上，对(2R)-3,5-二-O-苯甲酰-2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-D-核糖-γ-内酯（72）的合成路线及其工艺进行了优化，最终成功地构建了三个连续手性中心，并以32.8%的总摩尔收率，98.0%的液相纯度，完成了实验室的中试。接着以72为原料设计了(2R)-3,5-二-O-苄基-2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-D-核糖-γ-内酯（73）的合成路线，成功地以6步反应，总收率45.7%，液相纯度99%，完成了73的制备，并对其合成方法进行实验室的工艺优化。