具有多靶点作用的抗精神分裂症化合物的设计、合成和生物活性评价；依匹哌唑和奥氮平的合成研究；阿立哌唑的固体化学研究。简述如下。1. 以天然产物左旋延胡索乙素（l-THP）为先导化合物，断开骨架中的B环，并结合已上市药物的结构特征，设计、合成了芳基哌啶和芳基哌嗪类化合物共42个。体外活性测试表明，部分化合物1-3、1-4、1-8、1-18、1-19、1-20和1-21等具有较强的D2/5-HT2A受体拮抗和5-HT1A受体激动活性。化合物1-3、1-21、1-22、1-36和1-38具有较强的D2受体激动作用。体内药效实验表明，化合物1-3和1-4可以明显降低苯环己哌啶(1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidine, PCP)诱导的小鼠高自发活动，具有抗精神分裂作用。小鼠僵住实验表明，化合物1-3和1-4在10 mg/kg剂量下未发现僵住现象，发生椎体外系副作用的可能性较小。2. 依匹哌唑的合成研究。本工作从“源头控制”入手，开发了适于产业化的化学合成路线。该路线从7-羟基二氢喹啉酮2-38出发，与1-溴-4-氯丁烷2-3反应生成7-氯丁氧基二氢喹啉酮中间体2-64，经氧化芳构化得到关键中间体7-氯丁氧基喹啉酮3-4，然后与原料1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐2-5发生N-烷基化反应合成依匹哌唑2-1。该路线从根本上避免了原研路线的双烷基化杂质2-60和2-61，从而根除了依匹哌唑中存在杂质2-62和2-63的可能性。针对原料1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐2-5的合成，我们研究开发了一条不用金属偶联的全新路线，避开了原研采用Buchwald–Hartwig偶联而生成的二聚杂质2-47和2-48。研究发现，在过渡金属存在下，过硫酸盐可以有效实现中间体7-氯丁氧基二氢喹啉酮2-64的氧化芳构化。该氧化芳构化方法同样适用于含有苄基、苯甲酰基或三氟甲磺酰基等结构特征的二氢喹啉酮衍生物。作为“绿色可持续性药物合成路线设计与工艺研究”的一部分工作，同样从“源头控制”入手，对合成依匹哌唑的关键技术参数进行了广泛优化和验证，获得了适合于工业应用、质量稳定可控的工艺技术，在满足“安全、健康、环保、低耗”原则要求的前提下，所得原料药纯度高达99.90%，具有良好的产业化应用前景。3. 奥氮平的合成研究。从邻氟硝基苯3-1出发，与2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩3-4经取代、镍催化加氢还原和关环反应得到三环氨基物盐酸盐3-6。研究发现，在无溶剂条件下，最后一步合成API的反应液中产生高达17%的二聚杂质3-25。实验结果表明，当N-甲基哌嗪3-10用量高于20 eq时，该杂质在反应液中可被控制在3%，经后处理纯化可以降低到0.10%以下。此外，奥氮平粗品在用活性炭加热脱色时，其杂质3-26的含量从0.06%增加到0.14%；其乙酸乙酯溶液经活性炭层过滤后，结晶所得原料药中杂质3-25和3-26含量均低于0.05%，此时奥氮平纯度大于99.95%。该法具有工艺研究价值。4. 阿立哌唑分子结构中具有七个可自由旋转的化学键，且含有五个氢键受体和一个氢键供体，在固体形态时易表现出多种形式，属于多晶型药物。我们制备了水合物A(Type 3)、半乙醇合物、Type 1、Type 2、Type B、Type E和Type F等七种固体存在形式，并研究其固体化学性质；藉此开展了固体存在形式之间的转化研究，得到了稳定可控的单一晶型制备技术，从技术方面保障了原料药的质量可控。