抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的B 细胞免疫组库研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 冯京京 |
| 答辩日期 | 2021-06 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院心理研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院心理研究所 |
| 其他责任者 | 王晶 |
| 关键词 | 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎 免疫组库 NR1 阳性BCR 传统免疫组库高通量测序 中国人群 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 健康心理学 |
| 其他题名 | Study of B Cell Immune Repertoire in Patients with Anti-Nmethyl- D-aspartate Receptor Encephalitis |
| 英文摘要 | 抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受体脑炎（ anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis ， anti-NMDARE ） 是一种由抗体和B 细胞表面受体（ B cell receptor， BCR）介导的、通过影响自身NMDA 受体进而造成中枢神经系统神经损害的自身免疫性疾病。这些抗体和BCR 的作用靶点为NMDA 受体的NR1亚基，因此，脑内以NR1 抗原为特异性靶点的抗体或BCR 是该病分子机制研究的重点对象之一。B 细胞免疫组库（Immune repertoire, IR）是一种通过测序获得BCR 和抗体基因序列来研究B 细胞介导的自身免疫病疾病特征及发病机制的重要方法。目前已有三篇文献研究了国外人群抗NMDAR 脑炎患者的NR1 阳性BCR 序列，他们找到NR1 阳性BCR/抗体的方法效率较低、找到的NR1 阳性BCR/抗体种类较少，亟须寻找更高效的研究方法。此外，他们的研究未从免疫组库角度为抗NMDAR 脑炎患者与健康人群之间的差别提供更多线索。另一方面，流行病学及组织学结果提示畸胎瘤作为该脑炎的诱因之一，但目前尚无进一步的分子生物学层面证据证实二者之间的关联，对比分析畸胎瘤患者与抗NMDAR 脑炎患者的B 细胞IR 特征，可对二者之间的关系进行基因层面的探讨。有鉴于此，本论文开展了以下三个研究，从B 细胞IR 角度对疾病特征进行了探讨。 第一，建立了NR1 阳性BCR 基因捕获方法与NR1 阳性BCR 数据集。本研究通过流式细胞术分选了患者脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）中能与NR1抗原结合的B 细胞，并利用单细胞BCR/抗体基因扩增和测序方法对NR1 阳性BCR 基因序列进行了捕获，共成功获取来自12 例抗NMDAR 脑炎患者CSF 的逾100 个NR1 阳性B 细胞的BCR 序列，经过序列比对最终获得了44 种重链和38 种轻链。与上述三篇已发表文献比，本研究采用的NR1 阳性BCR 基因捕获方法效率更高，同时找到了更多NR1 阳性BCR 序列。 第二，利用生物信息学方法探讨了患者的NR1 阳性BCR 基因数据集的整体特征。本研究发现脑炎患者间有公共克隆，NR1 阳性BCR 具有明显的V/J 基因使用偏好性。此外，利用公共数据库中其他中枢神经系统自身免疫病和健康人的B 细胞免疫组库测序数据，验证了所获得的NR1 阳性基因数据集的特异性，为该数据集作为抗NMDAR 脑炎潜在标志物奠定了基础。 第三，通过传统免疫组库高通量测序和生物信息学方法对比分析了另7 例抗NMDAR 脑炎患者、4 例畸胎瘤患者（无脑炎）和4 位健康人外周血B 细胞免疫组库特征。本研究发现：两组疾病组的外周血B 细胞免疫组库多样性低于健康组；三组在V/J 基因使用偏好性、突变率等方面具有明显差异；部分脑炎患者和畸胎瘤患者具有相对较高的B 细胞免疫组库相似性，结合流式细胞术结果显示的脑炎组和畸胎瘤组均存在NR1 阳性B 细胞这一结果，可以推断两组患者的B 细胞免疫组库相似性可能与NR1 抗原有关。本研究既分析了抗NMDAR脑炎患者与健康人在外周血B 细胞免疫组库方面的差异，也为后续进一步揭示畸胎瘤作为该脑炎的可能诱因提供了线索。 通过研究一和研究二的结果，我们得出以下结论：不同的抗NMDAR 脑炎患者脑内存在相同抗原表位，患者脑内存在明显的寡克隆增生现象；通过研究三的结果，我们得出以下结论：健康人与抗NMDAR 脑炎患者在外周血B 细胞免疫组库特征方面具有差异；血清呈抗NMDAR 抗体阴性的畸胎瘤患者体内可以存在NR1 抗原暴露现象。 |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://ir.psych.ac.cn/handle/311026/39606]  |
| 专题 | 心理研究所_健康与遗传心理学研究室 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 冯京京. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的B 细胞免疫组库研究[D]. 中国科学院心理研究所. 中国科学院心理研究所. 2021. |
入库方式： OAI收割
来源：心理研究所
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