四溴双酚A（tetrabromobisphenol，TBBPA）在全球的广泛应用使其在人体的母乳和脐血中均有检出。TBBPA 具有甲状腺激素干扰作用，人类和动物的生长发育依赖恰当的甲状腺激素作用，因此TBBPA 的发育毒性研究备受关注。目前，以哺乳动物为模型的TBBPA 发育毒性的研究主要集中在考察原肠期至出生后暴露对动物神经发育的毒性影响，缺少早期发育阶段即从受精卵到原肠期暴露的毒性研究。胚胎在早期发育阶段无法建立正确的细胞命运图式和体轴可导致胎儿出生后器官缺陷甚至妊娠失败。与哺乳类动物胚胎在子宫内发育不同，斑马鱼胚胎在体外发育，是研究环境污染物对胚胎早期发育毒性作用及机制的理想动物模型。
        以斑马鱼胚胎为模型，本研究首先开展了TBBPA 对斑马鱼胚胎的发育毒性效应研究。通过不同发育时间点的研究，发现TBBPA（1.0 mg L-1）在体节期（13-15hpf）明显抑制脑和眼睛原基组织的形成，在血液循环起始前（19-21 hpf）可显著诱导造血组织增加，进而使得胚胎在24-26 hpf 无法建立顺畅的血液循环，血液在尾部血岛处淤积，内皮细胞包裹血细胞形成肿腔，导致回流至心脏的血液减少，眼睛和脑组织器官在50 hpf 明显变小。
     为挖掘TBBPA 发育毒性的潜在分子机制，本研究利用高通量测序对体节期（15 hpf）胚胎的转录组进行分析，发现TBBPA 暴露胚胎中表达上调的基因大多数是标记腹侧来源的细胞即血液、原肾和表皮细胞；而表达下调的基因大多数是标记背侧来源的细胞即脑、眼睛和肌肉细胞；与背腹轴形成相关的Bmp 信号通路的靶基因和调控因子的转录也发生明显变化。这一结果提示TBBPA 可能通过影响Bmp 信号通路干扰胚胎在早期发育阶段的背腹轴图式形成。
     利用RNA 原位杂交、免疫荧光技术和药物拯救实验，本研究证明了TBBPA通过上调Bmp 的活性梯度使胚胎在早期发育阶段出现腹部化表型。本研究还探讨了甲状腺激素激素受体信号通路在TBBPA 早期发育毒性中的作用，发现甲状腺激素受体的拮抗剂胺碘酮可完全拯救TBBPA 造成的尾部血岛发育缺陷表型，表明TBBPA 通过甲状腺激素激素受体信号通路影响胚胎早期背腹轴的图式形成。
    综上，本研究阐明了TBBPA 干扰胚胎早期发育背腹轴图式形成的过程，揭示了甲状腺激素受体介导Bmp 活性梯度上调是TBBPA 早期发育毒性作用的分子起始事件。本文为TBBPA 环境健康风险评价提供了关键科学依据。