鬼臼毒素来源于天然植物小蘖科鬼臼属植物--华鬼臼属于木脂类化合物，是代表性的抗有丝分裂天然产物之一，具有抗肿瘤等多种生物活性。临床上最常使用的鬼臼毒素衍生物是依托泊苷和替尼泊苷，这两种药物在治疗睾丸癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、白血病和卡波西肉瘤等肿瘤方面疗效显著。但是水溶性差、生物利用度低、多药耐药性及其它严重不良反应等因子限制了鬼臼毒素衍生物在新药研发和临床应用。经过多年的构效关系研究，研究者发现在鬼臼毒素4位引入酰胺基团，可以显著提高衍生物的活性并降低毒副作用。因此，本研究利用药物拼合原理，通过在鬼臼毒素的4位引入不同取代的芳香基团、肉桂酸基团，以及其它活性的小分子杂环等，设计合成了一系列的在4位取代的鬼臼毒素衍生物，并根据抗肿瘤活性筛选，初步探讨了其构效关系，有助于获得具有更高的抗肿瘤活性和多种耐药性的先导化合物。本文共设计了40个化合物，其中33个为新的化合物，包括磺胺类的衍生物8a-8f，酰胺类衍生物9a-9z，哌嗪类衍生物10a-11d和11a-11d，这三种类型的鬼臼毒素衍生物，采用MS, 1H NMR和13C NMR去表征上述三种具体的结构，采用MTT法去筛选抗肿瘤活性。MTT法采用：HL-7702（正常人类肝细胞）、A549（人非小细胞肺癌细胞）、HeLa （宫颈癌细胞）、MCF-7 （人类乳腺癌细胞）和PC-3（人类前列腺癌细胞）四种肿瘤细胞和一种正常细胞来评价鬼臼毒素衍生物的生物活性。结果显示，磺酰胺类鬼臼毒素衍生物，8c活性最好，对HL-7702，A549，HeLa，MCF-7，PC-3这五种细胞的IC50值分别为10.99±2.07 μM，5.35±0.59 μM，9.1±0.05 μM，4.39±0.38 μM，3.64±0.83 μM。酰胺类的鬼臼毒素衍生物中的， 9e和9f活性最好，对HL-7702，A549，HeLa，MCF-7，PC-3这五种细胞的IC50值分别为1.89±0.77 μM，2.07±0.17 μM，2.49±0.66 μM，1.71±0.58 μM，5.23±1.23 μM和2.15±0.45 μM，1.09±0.03 μM，2.42±1.64 μM，0.67±0.37 μM，1.40±0.25 μM。在酰胺类的鬼臼毒素衍生物中我们发现，对肉桂酸上的苯基进行取代后抗肿瘤活性会显著提高。在对鬼臼毒素进行肉桂酸衍生的过程当中我们尝试利用哌嗪作为连接基团，但是，由于反应过程当中存在差向异构化现象，这类产物往往能够得到两个构型的产物，即4α和4β型。同时，活性筛选结果显示，4β构型的产物IC50值小于1 μM，活性远远优于4α构型。针对活性优于阳性对照的衍生物我们计划开展更多深入且具有针对性的药理研究并进行动物实验，以期发现具有成药潜力的先导化合物分子。