流感是一种通过临床和经济影响给人们带来严重的公共卫生负担的呼吸道疾病。每年季节性流感在世界范围内造成数十万人死亡，偶尔会爆发流行，死亡人数高达数百万。尤其是甲型流感病毒(IAV)已成为人类健康的主要威胁，引起季节性暴发和大流行，发病率和死亡率都很高。迄今为止，疫苗接种和抗流感药物已成为控制甲型流感病毒传播的有效策略。但是，多药耐药性流感病毒株的大量繁殖使得研究有效、安全的抗流感病毒药物成为当务之急。新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)，为菊科(Compositae)蒿属(Artemisia L.)植物，全草入药，系维吾尔医传统药材。新疆一枝蒿在民间用药历史悠久，具有抗过敏、抗病毒、抗菌、抗炎、保护肝脏和抗癌等生物活性，用于治疗荨麻疹、跌打红肿、毒蛇咬伤、腹胃胀痛、消化不良、感冒发烧等症状。从天然产物中寻找先导化合物进行结构改造并研究其活性，是研发新药的一条重要途径。本课题组率先对新疆一枝蒿中的重要倍半萜类成分—一枝蒿酮酸进行结构修饰，合成了300余个结构新颖的一枝蒿酮酸衍生物，其中包括酰胺类、酯类以及2-位取代衍生物并进行了初步的体外抗流感病毒活性筛选。值得注意的是，在这些衍生物中，N-[3-(4-氟苯基)-异恶唑-5-基]-甲基一枝蒿酮酸酰胺(CAM106)具有通过上调宿主细胞的血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1)导致I型干扰素诱导的新型抗病毒机制，且表现出包括耐药株在内的广谱的体外抗流感病毒活性。本论文中，我们在本课题组以前的研究基础上，继续对一枝蒿酮酸进行结构修饰，设计并合成23个2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物、23个2-三唑取代一枝蒿酮酸衍生物和36个一枝蒿酮酸环外端烯衍生物，所合成的衍生物均通过1H NMR，13C NMR，HRMS，ECD等分析方法进行结构表征。体外抗流感病毒活性测试结果表明：在2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物中，化合物5f、5g、5l、5q和5u表现出良好的抗H1N1流感病毒活性(5f: IC50=2.62 μM, 5g: IC50=3.77 μM, 5l: IC50=2.24 μM, 5q: IC50=3.76 μM, 5u: IC50=4.57 μM)，与阳性对照磷酸奥司他韦(IC50=4.75 μM)和利巴韦林(IC50=5.45 μM)活性相当；化合物5a、5b、5c、5f、5g、5i、5l、5m、5o、5p、5q和5v表现出良好的抗H3N2流感病毒活性(5a: IC50=4.02 μM, 5b: IC50=3.89 μM, 5c: IC50=3.89 μM, 5f: IC50=3.77 μM, 5g: IC50=3.39 μM, 5i: IC50=3.49 μM, 5l: IC50=3.23 μM, 5m: IC50=5.58 μM, 5o: IC50=1.13 μM, 5p: IC50=0.88 μM, 5q: IC50=3.76 μM, 5v: IC50=3.55 μM)，与阳性对照磷酸奥司他韦(IC50=6.02 μM)和利巴韦林(IC50=5.86 μM)活性相当；尤其是化合物5o和5p的活性与母核化合物CAM106的活性(CAM106: IC50=2.53 μM)相当。化合物5f、5g、5l和5q对H1N1和H3N2型流感病毒均有比阳性对照更好的活性。化合物5t (TC50=165.85 μM)的毒性最小，化合物5t(SI=9)和5u(SI=10)对H1N1型流感病毒的选择指数较好，化合物5m(SI=8.4)对H3N2型流感病毒的选择指数比较好；在2-(1,2,3-三氮唑)-一枝蒿酮酸甲酯衍生物中，化合物8a和8b的细胞毒性最低(8a: TC50=803.72 μM, 8b: TC50=928.94 μM)。遗憾的是，这一类化合物对H3N2型流感病毒抑制效果不明显；在一枝蒿酮酸环外端烯的衍生物中，化合物9e对H1N1型流感病毒的抑制活性较好，化合物11a、11k和11l的细胞毒性较低。