氟（F）原子或含氟基团取代在药物化学中具有广泛的应用。氟原子因其有独特的特征，如原子半径小（1.47 Å）、电负性强等，常与氢原子或羟基替换，从而改善药物分子的活性及各种理化性质。自1955年第一个含氟药物氟氢可的松上市以来，在药物分子中引入氟取代越来越引起化学家们的注意。大量研究表明，氢原子被氟原子取代之后，可以在保留原有分子结构空间的同时，通过影响氟原子共价相连的原子或基团的电子云密度分布来进一步增强药物分子的细胞膜通透性以及与靶标蛋白结合位点形成有效的疏水作用。近十年来，人们逐渐认识到了存在于含卤药物与靶标蛋白之间的卤键（Halogen bond）作用对化合物活性的重要影响，并成功地将该作用应用于活性化合物的发现和结构优化研究过程中，取得了令人瞩目的研究进展。不同于可以形成典型卤键作用的氯、溴及碘，氟虽然常见于卤代药物分子结构中，但由于氟一般不能与蛋白质形成明显的卤键作用，故难以用卤键来解释氟取代对药物活性的影响。因此，本论文以三氟甲基为代表，研究了三氟甲基取代对其化合物生物活性的影响。本论文的工作主要包括三个部分，第一部分为运用统计及多种计算化学方法探索三氟甲基取代对其化合物生物活性以及配体-蛋白结合作用的影响（第2章）；第二部分为运用统计分析及量子化学计算方法研究卤素参与的分子间相互作用（第3章）；第三部分为应用量子化学密度泛函理论计算方法辅助确定天然产物绝对构型问题（第4章）。在本论文第2章中，ChEMBL数据库统计分析表明，共有28003对小分子化合物结构区别仅是含三氟甲基（–CF3）或甲基（–CH3）的差异，其中仅有9.19%的分子中–CH3替换为–CF3时，化合物活性提高一个数量级以上。蛋白结构数据库（Protein Data Bank）统计分析表明，在含三氟甲基/甲基配体小分子与靶标蛋白结合口袋中，三氟甲基对苯丙氨酸（Phe）、甲硫氨酸（Met）等9种氨基酸具有偏好性，其中与疏水性氨基酸Phe、Met、Leu、Tyr作用的偏好性最强；甲基对亮氨酸（Leu）、甲硫氨酸（Met）等7种氨基酸具有偏好性，其中与Leu、Met、Cys、Ile作用的偏好性最强；当甲基周围具有苯丙氨酸(Phe)、组氨酸（His）和精氨酸（Arg）时，若将配体小分子中的甲基可替换为三氟甲基，提高该分子的生物活性。针对39对晶体结构复合物利用QM/MM（M062X/6-31++G(d,p)）方法计算了配体-蛋白相互作用能（ΔE）结果表明，三氟甲基和甲基的互换对其复合物结合能差异带来的影响微乎其微。然而，也有小部分体系算出来的能量差异较大，最大达-4.36 kcal/mol。为了阐明该能量差异的原因，我们采用量子化学波函数分析开展了进一步研究发现，三氟甲基上的氟原子与蛋白氨基酸（Gly）侧链上的氢原子之间形成的吸引作用相比于甲基上的氢与相对应氢原子形成的范德华作用为更强，从而导致配体-蛋白复合物结合能提高。除此之外，MM/GBSA计算结果显示，配体与靶标蛋白总结合自由能差异主要以静电作用（Eel）和溶剂化作用（Egb）为主导。这些结论将为在药物化学中合理地引入三氟甲基提供理论参考依据。含卤素（F、Cl、Br、I）化合物与靶标蛋白的结合过程涉及到各种分子间弱相互作用，例如卤键、氢键、静电作用等。在本论文第3章中，我们通过PDB数据库统计分析表明，同一个氟原子或氯原子参与的分子间弱相互作用数量平均不超过2个；溴和碘原子与蛋白残基可同时形成的多重作用数量多且种类也多。越重卤素，尤其是碘原子与电负性高的（氧）原子形成的作用角度分布主要集中在170~180°区间，表明其拥有的σ-hole范围大，正电性强，更容易形成卤键。通过4种模型体系的QM/MM计算结果表明，由于越重卤素表面σ-hole范围大、正电性强，所形成的卤键作用就越强，并且协助（加和）其他弱相互作用作用（如氢键）的稳定存在，从而提高蛋白配体结合能。在本论文第4章中，我们应用含时密度泛函理论-电子圆二色谱（TDDFT-ECD）和化学位移计算DP4+概率分析方法，对具有清热解毒功效的苦豆子中的天然产物进行理论计算并与实验结果对比，预测其绝对构型。