柔性受体模型及药物搜索系统
文献类型：学位论文
| 作者 | 裴剑锋 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2002 |
| 授予单位 | 中国科学院过程工程研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院过程工程研究所 |
| 导师 | 周家驹 |
| 关键词 | 计算机辅助药物设计 配体一受体相互作用 柔性受体模型 遗传算法 |
| 学位专业 | 应用化学 |
| 中文摘要 | 为了在药物受体结构未知的情况下进行药物设计和药物筛选，我们建立了柔性原子受体模型(FLARM）方法以及基于FLARM方法的药物设计和药物发现框架，并且用FLARM尝试在3D-QSAR和受体分析之间搭建桥梁。FLARM方法和以往的受体模型方法相比，有以下几点较大的改进：（1）柔性受体。以往方法中受体的空间位点在开始时就被固定住，造成在模型改进过程中无法考虑受体空间结构的改变对模型质量的影响，为解决这个问题，FLARM引入一个柔性的受体空间结构模型，消除了对受体结构的这种“偏见”；（2）开放受体。考虑到实际的配体分子有可能是部分包埋在受体分子中，FLARM允许生成不完全封闭的、允许有大段空区域的开放受体模型，消除了以往封闭模型中可能存在的不必要的“噪音”，提高了模型的质量，并且这样的受体模型也容易和药效团模型找到对应关系；（3）柔性配体。允许配体分子的柔性运动，类似于配体分子和受体的docking配体分子在受体模型中可以改变其构象、空间取向和空间位置，以更好的姿式和受体结合。这种处理方式不但更合理，而且可以消除不合理的分子构象或重叠方式带来的偏差。此外，在FLARM方法的开发和使用中，我们还完成了以下一些重要环节上的工作： (1)建立了一种基于原子溶剂化参数和溶剂可及表面积的计算有机化合物109尸的方法SLOGP,其109尸预报能力达到了基于原子和基于片断方法的水平，并且可以用于计算生物大分子化合物的疏水性质；2）SLOGP方法进一步扩展后，成为一种计算配体一受体的结合自由能的新方法，初步的测试结果表明这个方法是可行的；(3）用FLARM在NCI和MNPD等数据库中搜索新药和新先导化合物；（4）用有指导的遗传算法DGA对分子的构象分析做了一些有益的尝试，发现D GA可以较快地找到小分子（约小于10个可旋转键）的最低能量构象，但也发现了DGA的一些有待改进的缺陷，由此提出了DGA的改进方案；结合SLOGP的工作和这部分工作，为我们以后开展蛋白质构象分析方面的研究打下了良．好的基础。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-09-16 |
| 页码 | 95 |
| 源URL | [http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/1336]  |
| 专题 | 过程工程研究所_研究所（批量导入） |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 裴剑锋. 柔性受体模型及药物搜索系统[D]. 中国科学院过程工程研究所. 中国科学院过程工程研究所. 2002. |
入库方式： OAI收割
来源：过程工程研究所
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