计算机辅助的组蛋白去乙酰酶抑制剂和双膦酸盐研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 谢爱华 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2004 |
| 授予单位 | 中国科学院过程工程研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院过程工程研究所 |
| 导师 | 周家驹 |
| 关键词 | 组蛋白去乙酚酶 双磷酸盐 定量构效关系 对接 |
| 其他题名 | Computer-Aided Study of Histone Deacetylase Inhibitors and Bisphosphonates |
| 中文摘要 | 本论文的工作分为两个部分：（1）组蛋白组蛋白去乙酞酶抑制剂（HDACI）的计算机辅助设计；（2）双磷酸盐的计算机辅助研究。 目前，用组蛋白去乙酞酶抑制剂治疗癌症是分子生物学研究的热点。作为新型抗癌制剂，组蛋白去乙酞酶抑制剂与传统化疗药物相比，其安全性、有效性都更具吸引力。本论文在研究分析现有资料的基础上，通过定量构效关系（QSAR）方法，得到几个预测能力较强的QSAR模型，对HDAC抑制剂的粗略药效团模型进行了细化描述。通过分子对接研究对组蛋白去乙酞酶抑制剂的作用机制提出了假设，该作用方式与已经阐明的HDLP-TSA复合物X射线晶体结构（PDB编码：Ic3r）中配体与酶的作用方式不同。根据上述研究设计了系列化合物并进行了生物测试。其中化合物CSO55，对小鼠癌症模型的有效性和安全性均优于对照品。骨质疏松不仅威胁老年人特别是绝经后妇女的健康，而且随着人口老龄化的增长，成为严重的社会问题。作为治疗骨质疏松的药物，双嶙酸盐的作用机理还未完全清楚，双麟酸盐的QSAR研究一直没有突破。现有的一些基于细胞水平和受体水平的CoMFA模型的报道在化学结构的多样性以及模型的适用范围方面都很有限。本论文根据双麟酸盐的结构特征和可能的作用机制，把Novartis提供的86个双磷酸盐化合物的化学结构及大鼠体内活性数据分为两个数据集，用主成分分析方法建立了两个预测模型，并用抽样法证明这两个模型具有较强的预测能力，为双磷酸盐的活性预测提供了有力的工具。 |
| 英文摘要 | Inhibitors of histone deacetylase (HDAC) are an emerging class of anticancer agents with distinct therapeutical profile from conventional chemotherapeutical drugs. The thesis provided several robust QSAR models of HDAC inhibitors and one binary model. Some refinements of HDAC pharmacophore are also provided by the QSAR study. A possible binding mode of HDAC inhibitors with its receptor are proposed through intensive docking study. This binding mode is different from those observed in the crystal structure of complexes formed by a histone deacetylase-like protein (HDLP) with trichostatin A (TSA) (HDLP-TSA, PDB code: Ic3r). Based on these studies, we designed and synthesized a new series of compounds and demonstrated their HDAC inhibitive activity in vitro and antitumor activity in vivo. One of the designed new compounds, CS055, is effective against mice tumor models with clearly improved toxicity profile. Osteoporosis is a degenerative bone disease that primarily affects post-menopausal women and has become a serious social problem. Bisphosphonates (BPs) are most widely used as agents for treating osteoporosis. The complication of BPs mechanism prevented sucessful QSAR study so far. We divided the 86 bisphosphonates reportd by Novartis with in vivo activity data in TPTX rats into two sub datasets according their structural features and rough speculations of their mode of action. Two predictive QSAR model were provided by our study. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-09-16 |
| 页码 | 155 |
| 源URL | [http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/1406]  |
| 专题 | 过程工程研究所_研究所（批量导入） |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 谢爱华. 计算机辅助的组蛋白去乙酰酶抑制剂和双膦酸盐研究[D]. 中国科学院过程工程研究所. 中国科学院过程工程研究所. 2004. |
入库方式： OAI收割
来源：过程工程研究所
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