自组装抗菌肽的设计及应用研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 郭珍 |
| 答辩日期 | 2021 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学(中国科学院上海应用物理研究所) |
| 导师 | 张益 |
| 关键词 | 抗菌肽(AMPs) 手性多肽 自组装 水凝胶 稳定性 幽门螺杆菌 |
| 英文摘要 | 抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMPs)是一类具有对抗外界病原体功能的小分子多肽。抗菌肽广泛存在于多种生物体内,是生物体非特异性免疫功能的重要组成部分,具有抗细菌、病毒、真菌、肿瘤等多种生物学功能。同时,抗菌肽特殊的杀菌机制使得细菌不易产生耐药性,因而在多个领域显示了良好的应用前景,有望成为一种新型的绿色抗菌分子或者抗菌添加剂。设计和研究抗菌性能好、稳定性好、靶向性好的抗菌肽,是开发绿色抗菌药物的前提,但是目前关于抗菌肽的研究仍然存在一些问题,如生物活性、稳定性、生物毒性等,关于这些方向的研究仍然十分有限。本论文主要提出了基于多肽自组装的策略,以提高抗菌肽的稳定性和抗菌活性。主要研究内容如下:第一部分:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一种常见的胃肠道细菌,与慢性胃炎、胃黏膜、消化性溃疡相关的淋巴样组织淋巴瘤、胃癌等胃肠道疾病的发生密切相关,根除幽门螺杆菌对相关疾病的治疗非常重要。然而,由于胃部特殊的生理环境以及细菌耐药性的产生导致药物的药效降低从而无法达到预期的治疗效果。前期研究发现的一些天然的抗菌肽,对幽门螺杆菌有很好的治疗效果,有望被用于治疗幽门螺杆菌引起的相关疾病。在本论文的第一部分研究中,我们在天然抗菌肽的基础上,设计了四种自组装抗菌肽。研究发现,这四种抗菌肽均对幽门螺杆菌具有高效抗菌作用。其中,多肽GE33具有最强的抗菌作用,并且其自组装性能具有p H响应性。在中性条件下,GE33能自组装成稳定的多肽纤维;而在酸性条件下,GE33自组装体将分解成寡聚体,从而发挥杀菌性能。体内实验也发现,GE33在进入小鼠的胃部环境后仍然具有很好的抗菌性能,有望被开发成一种新型的治疗胃部疾病的药物分子。第二部分:生物被膜与细菌耐药性的产生密切相关,广泛涉及人类的生活,如医学感染、环境修复和工业过程。然而,由于其显著的耐药性,控制生物被膜仍然是一个挑战。在这部分研究工作中,我们设计并合成了由D-型氨基酸(DAAs)组成的两亲性抗菌肽:Ac-~DK~DH~DH~DQ~DK~DL~DV~DF~DF~DA~DK-NH_2(KKd-11)。与由L-型氨基酸(LAAs)形成的抗菌肽(Ac-~LK~LH~LH~LQ~LK~LL~LV~LF~LF~LA ~LK-NH_2(KK-11))进行各方面性能的对比,发现KKd-11能自组装成具有更强的长期抗微生物能力和更好的抗蛋白酶活性的水凝胶。研究结果表明,KKd-11不仅能够抑制生物被膜的形成,而且还可以有效破坏成熟的生物被膜并杀死生物被膜内的细菌。此外,细胞活力分析表明KKd-11肽具有很好的生物相容性。我们认为D-肽水凝胶在生物被膜诱导感染的治疗中可能具有巨大的潜力。另外,还发现这两种序列相同、手性相反的短肽在一定的相同条件下自组装会产生不一样的手性现象,而在混合体系中时,手性现象会消失,这说明多肽的手性会影响其自组装行为。这一组装行为的研究有助于更好地理解生物系统中手性复杂现象的发生,为进一步理解一些复杂的生物现象提供了参考。 |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/33884]  |
| 专题 | 中科院上海应用物理研究所2021-2022年 |
| 作者单位 | 1.中国科学院上海应用物理研究所 2.中国科学院大学; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 郭珍. 自组装抗菌肽的设计及应用研究[D]. 中国科学院大学(中国科学院上海应用物理研究所). 2021. |
入库方式： OAI收割
来源：上海应用物理研究所
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