芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AhR）是一种配体激活的转录因子， 在各类生物的组织器官中广泛分布，是介导多种环境污染物或内源性芳香烃类化 合物毒理或生理效应的重要分子。除了公认的介导致癌物 2,3,7,8-四氯二苯并对 二恶英（TCDD）的毒性作用以外，AhR 也参与调控细胞增殖、迁移、凋亡等过 程，因此 AhR 与肿瘤的关系引起了越来越多的关注。在肿瘤疾病中，AhR 的功 能具有多样性特征，这与 AhR 的配体特异性和组织差异性有关。针对 AhR 的这 一特性，有必要对其在特定类型肿瘤中所发挥的作用进行深入探讨。胶质母细胞 瘤是一种常见的致死性脑肿瘤，具有耐药性和侵袭性生长的特点，肿瘤细胞的迁 移被认为是导致高死亡率和不良预后的重要原因。近年来发现，AhR 参与调控多 种肿瘤细胞的迁移功能，并在胶质母细胞瘤中高度表达，因此有必要这一特定肿 瘤细胞中探究 AhR 对胶质母细胞瘤迁移调控的分子机制，了解 AhR 的基因表达 及下游信号通路传导在肿瘤疾病中的功能，明确多种 AhR 配体对胶质母细胞瘤 迁移功能的影响与分子作用机制的共性与差异性，将为全面掌握 AhR 与肿瘤细 胞迁移相关的生物功能与组织特异性提供新的理论证据和实验思路。

       在 AhR 的肿瘤生物学功能方面，研究对比了具有不同迁移能力的人源胶质 母细胞瘤细胞（高迁移能力细胞：U87；低迁移能力细胞：A172）中 AhR 表达量 的差异，进而通过 AhR 基因过表达和沉默的实验手段，探究了肿瘤细胞内组成 性 AhR 表达与细胞迁移能力的关系。此外，应用 U87 细胞研究了内外源 AhR 配 体，6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑（FICZ）、TCDD 和吴茱萸次碱等新型植源性 AhR 配体激活 AhR 信号通路后，胶质母细胞瘤细胞迁移能力的变化情况，并探索了 与迁移相关的关键效应基因及信号通路调控机制。通过划痕实验和 Transwell 评 价细胞的迁移能力，通过实时荧光定量检测（qPCR）、AhR 基因沉默、分子对接 等分子毒理学手段开展 AhR 相关分子作用机制研究。同时应用高通量转录组测 序和动物实验对新型 AhR 配体进行了细胞效应的分子基础及肿瘤疾病结局的探 索。本研究的结果如下：

      （1）发现 AhR 表达与激活状态对胶质母细胞瘤迁移能力的影响存在多样性。 体外培养的人源胶质母细胞瘤中组成性 AhR 表达量越高，细胞的迁移速度越快， AhR 表达水平的维持对胶质母细胞瘤的迁移能力具有促进作用。然而当 TCDD 或 FICZ 等配体激活 AhR 信号通路后，AhR 又介导了配体对胶质母细胞瘤迁移 的抑制作用。

      （2）阐明 AhR-IL24 轴是 AhR 信号通路激活后抑制 U87 细胞迁移到重要分 子机制。研究发现当 AhR 信号通路被 TCDD 等 AhR 配体激活后，可以诱导肿瘤 抑制因子白介素 24（Interleukin24, IL24）的表达来抑制 U87 细胞的迁移。同时 通过染色质免疫共沉淀（ChIP）等实验证实了 IL24 是 AhR 信号通路的下游响应 基因。此外，在乳腺癌细胞系和肺癌细胞系中也存在类似的 AhR-IL24 迁移抑制 机制。

      （3）发现新型 AhR 配体吴茱萸次碱具有抑制胶质母细胞瘤的作用。根据 AhR 信号通路的激活抑制胶质母细胞瘤迁移的特性，从 10 种具备 AhR 配体活 性的天然化合物中筛选获得吴茱萸次碱，对 AhR 的激活效应最强，并且对 U87 细胞迁移的抑制作用也最为显著。分子对接结果显示吴茱萸次碱与 AhR 蛋白具 有良好的结合活性，实验也证实吴茱萸次碱可以 AhR 依赖的方式抑制 U87 细胞 的迁移，AhR-IL24 轴是其中的主要机制之一。转录组数据的 GO 和 KEGG 分析 显示，除细胞迁移外，吴茱萸次碱处理后，U87 细胞中大量与细胞增殖相关的基 因发生了改变，与高浓度的吴茱萸次碱可以降低细胞活力，阻滞细胞周期并诱导 凋亡的实验结果一致。动物实验也表明，吴茱萸次碱灌胃给药后可以降低小鼠异 位接种的肿瘤的生长。

       本研究表明，AhR 在调节胶质母细胞瘤的迁移中发挥重要作用，并且 AhR IL24 轴的激活介导了多种 AhR 配体对肿瘤细胞迁移的抑制。吴茱萸次碱是一种 天然的 AhR 激动剂，可通过 AhR 信号通路调节胶质母细胞瘤的迁移。其分子机 制可能是通过诱导肿瘤抑制因子 IL24 和改变其他迁移相关基因的表达，共同抑 制细胞迁移。此外，高剂量吴茱萸次碱对肿瘤增殖的潜在抑制作用也可能是其抗 胶质母细胞瘤的活性的机制之一。