近几十年来，随着药品和个人护理用品（PPCPs）不断的使用和排放，以及 城市污水处理厂常规污水处理工艺对其处理能力低，导致 PPCPs 在水环境中被 频繁检测到。由于持续排放，PPCPs 对水生非靶标生物引起的潜在不良影响引起 了广泛的关注。由于药物在水环境中的浓度相对较低，传统的急性毒性评估方法 难以有效的评估其对水生非靶标生物的毒性和风险，导致大多数药物的活性成分 毒性和毒理不清晰。因此，本研究以稀有鮈鲫为实验生物，开展了环境相关浓度 两种抗精神病药物（卡马西平和氯氮平）长期慢性暴露（90 d），探索了其对非 靶标生物（鱼类）脂质代谢的影响以及潜在作用机制，并在此过程中建立了人类 药物对鱼类脂质代谢紊乱的终点指标与评价方法。基于以上研究中取得的脂质代 谢紊乱评价指标，系统评估了北京市 5 个主要城市再生水厂退水河道水样对稀有 鮈鲫长期暴露引起的肝脏脂质代谢异常。研究结果主要包括以下三个部分：

       1） 环境相关浓度的抗癫痫药物卡马西平暴露 90d 后，在稀有鮈鲫幼鱼和成 鱼体内观察到明显的血脂异常，100 μg/L 卡马西平暴露后造成了雄鱼体内高脂 血症。且卡马西平暴露显著诱导了幼鱼和成鱼肝脏细胞中脂滴积累。另外，100 μg/L 卡马西平暴露引起了雄鱼肝脏细胞线粒体严重损伤。卡马西平暴露后，稀 有鮈鲫肝脏中脂质代谢相关酶（FAS 和 ACCa）的酶活性显著升高，此外，100 μg/L 卡马西平暴露后，稀有鮈鲫肝脏中脂质代谢相关基因的转录水平显著升高。 此外，100 μg/L 卡马西平暴露显著提高了雄鱼的体重，但降低了雄鱼肠道中微生 物的多样性。因此，环境相关浓度的卡马西平引起了稀有鮈鲫脂质代谢紊乱和肠 道微菌群失调，且存在性别差异。

       2）环境相关浓度的抗精神分裂药物氯氮平 90d 暴露后，在稀有鮈鲫体内观 察到肝细胞空泡化、肝脏脂滴积累以及明显的血脂异常，且雌鱼的体重显著增加。 在 1 μg/L 和 10 μg/L 氯氮平暴露后，SREBP1 和 FAS 活性显著上调。另外，环 境相关浓度的氯氮平暴露还导致了稀有鮈鲫小肠绒毛明显的细胞边界崩解和粘 液分泌增加。微生物功能分析显示肠道菌群多样性和丰富度增加，且 1 μg/L 氯 氮平显著提高了稀有鮈鲫肠道内次生胆汁酸生物合成的细菌活性。因此，环境相 关浓度氯氮平通过刺激 SREBP1 和影响稀有鮈鲫肠道中细菌次生胆汁酸生物合 成活性来诱导机体脂质代谢紊乱。

      3）北京市 5 个主要再生水厂退水河道水样（亮马河，通惠河，凉水河，清 河，北小河）对稀有鮈鲫长期暴露后，凉水河和通惠河退水河道水样诱导了稀有 鮈鲫体重的减少以及血脂异常，凉水河退水河道水样暴露后稀有鮈鲫的肝脏指数 也显著降低。清河，通惠河和亮马河退水河道水样暴露引起稀有鮈鲫肝脏中明显 的脂滴积累。五个再生水厂退水河道水样暴露引起了稀有鮈鲫肝脏中和脂质代谢 相关的基因调节改变。凉水河，通惠河和亮马河三个退水河道水样暴露引起稀有 鮈鲫的肠道微生物的多样性和丰富度明显上升。凉水河和亮马河两个退水河道水 样暴露后引起了和胆汁酸代谢相关的肠道微生物活性明显上调。两个退水河道水 样脂毒性机制可能是通过干扰肠道微生物胆汁酸代谢和干扰肝脏中脂质代谢相 关基因的表达来诱导脂质代谢紊乱。