帕金森病（Parkinson’s disease，PD）具有发病率高、致残率高、病程长等特点，其有效治疗仍是人们关注的重点。PD的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能（Dopaminergic，DAergic）神经元中α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的异常积聚，导致静息小胶质细胞激活并分泌促炎症因子。α-syn聚集体的神经毒性和相应的神经炎症进一步导致神经元功能退化和死亡，纹状体多巴胺含量显著降低。另一方面，鉴于大脑的特殊结构，静脉给药后，药物递送系统将面临三层膜屏障，包括组织水平的血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）、细胞水平的细胞膜屏障和细胞器水平的内涵体/溶酶体膜屏障。这三个水平的膜屏障是药物在作用部位聚集的关键障碍。针对“PD的病理特征治疗”和“多层膜屏障跨越的难题”，本文构建一种经鼻给药的自定向纳米载体，它可以实现PD三管齐下的协同治疗。第一，含有姜黄素这一神经保护性小分子药物的纳米载体可以抑制α-syn的聚集，增强自噬和清除已有聚集体，降低聚集体对DAergic神经元的毒性。第二，纳米载体以间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）来源的外泌体为治疗性纳米级天然载体，miR-133b在MSC源外泌体中含量丰富并具有促进神经元轴突生长和恢复神经元功能的作用。第三，纳米载体中MSC源外泌体可以减轻PD患者的神经炎症。活性氧（Reactive oxygen species，ROS）响应两亲性聚合物聚（硫化丙烯）-聚乙二醇（PPS-PEG）经自组装以负载疏水性姜黄素和超顺磁性氧化铁纳米颗粒（Superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs），形成胶束核PP@Cur。SPION被用作磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）造影剂，用于高灵敏和高分辨率地实时示踪纳米载体在大脑中的分布，指导治疗。合成经穿膜肽（Penetratin，P）和狂犬病毒糖蛋白（Rabies virus glycoprotein，RVG29）肽修饰的十八烷基链，分别得到SA-P和SA-RVG29。我们利用十八烷基链的疏水性将SA-P和SA-RVG嵌入外泌体磷脂双层膜，形成外层PR-EXO。将内核和外壳混合并通过挤出器构建自定向纳米载体PR-EXO/PP@Cur。经鼻给药后，实验结果表面纳米载体可以自定向穿过多层膜屏障，可以在组织水平绕过BBB，并将药物释放到靶细胞的细胞质中。P肽增加了PR-EXO/PP@Cur的吸附率和停留时间以使纳米载体穿过鼻粘膜屏障进入大脑。纳米载体随后主动迁移到病变部位，并通过RVG29肽和乙酰胆碱受体（Acetylcholine receptor，AchR）之间的结合识别靶细胞。激光扫描共聚焦显微镜观察到MSC源外泌体含有的跨膜四蛋白可促进外泌体与受体细胞膜之间的融合，从而将miR-133b和胶束内核直接释放到细胞质中，有效避免被内涵体/溶酶体捕获，进而克服细胞器膜屏障。在病变DAergic神经元细胞质中的高ROS微环境下，含有ROS响应性PPS-PEG聚合物的胶束核心解体，实现姜黄素的控制释放。在动物水平检测到药物在PD模型小鼠体内作用位点的富集增强，针对PD的复杂病理，在进行周期性给药治疗后，PR-EXO/PP@Cur通过减少α-syn聚集体、促进神经元功能恢复和减轻神经炎症，实现动物水平三管齐下的协同治疗。PR-EXO/PP@Cur治疗后，PD模型小鼠的运动协调能力也显着提高。这些结果表明PR-EXO/PP@Cur在治疗PD或其他神经退行性疾病方面具有广阔的前景。