神经退行性疾病，包括阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）以及亨廷顿舞蹈症（Huntingdon’s Disease, HD）等，由于缺乏有效的治疗方式，已给家庭和社会带来了严重的精神和经济负担。神经退行性疾病病因复杂，由淀粉样蛋白（如Aβ，α-synuclein，mHTT等）聚集形成的寡聚体是导致AD、PD和HD等发生发展的关键因素，也是诊断和治疗该类疾病的有效靶点。本论文应用淀粉样蛋白寡聚体特异性单链抗体，开展了对AD、PD和HD等神经退行性疾病诊断与治疗的研究，主要研究内容和结果如下： 1.特异靶向淀粉样蛋白寡聚体的超顺磁性纳米颗粒（SPIONs）MRI探针的研制。将寡聚体特异性单链抗体W20偶联至超顺磁性纳米颗粒表面，制备MRI探针。该探针单分散性好、大小均一、直径约11.8 nm、生物安全性好，并且具有较好的磁共振弛豫性能，可产生高对比度T2* MRI信号。W20-SPIONs探针在体内外可特异识别Aβ寡聚体（AβOs），静脉给药可分别到达AD、PD和HD转基因小鼠脑内特定病理部位，即海马、脑干、纹状体，并产生较强的信号，是一种有应用潜力的MRI造影剂，有望用于多种神经退行性疾病的诊断。 2.具有AD诊疗一体功能的磁性纳米颗粒的研制。将小胶质细胞清道夫受体A（SR-A）激活剂XD4和AβOs特异性单链抗体W20偶联至SPIONs，构建了新型多功能造影剂W20/XD4-SPIONs。该造影剂分散性好、稳定性强、生物安全性较高，并且可以穿透血脑屏障（BBB），可特异识别寡聚体和激活SR-A，促进小胶质细胞吞噬AβOs。W20/XD4-SPIONs可显著降低小鼠脑内Aβ和炎症水平，改善认知功能。对AD小鼠的治疗成效显著；同时，W20/XD4-SPIONs聚集到AD小鼠的海马病理部位，呈现出强烈的MRI信号，将AD小鼠与WT对照小鼠区分开来，呈现较好的AD临床诊断的应用潜力。 3.W20-SRA基因递送颗粒和嵌合抗原受体的小胶质细胞（CAR-M）的构建。应用脂质体制备的递送W20-SRA基因的纳米颗粒可成功将BV2细胞转化为CAR-BV2细胞，使其表面融合表达SRA-W20。其分散性好、尺寸均一、粒径约为91.0 nm，并且生物安全性好。CAR-BV2表面的W20特异结合AβOs后，可激活融合表达的SR-A，并激活细胞内的溶酶体途径和自噬系统，促进AβOs的吞噬和降解，降低细胞的炎症反应，促使细胞从M1型向M2型转化，并且不会影响其正常吞噬功能，不会造成突触的过度吞噬，对神经细胞具有保护作用，在AD治疗上具有良好应用前景。 4.CAR-M对AD小鼠的治疗作用。应用脂质体基因递送系统，构建嵌合抗原受体与清道夫受体共表达的小胶质细胞，改变病理胶质细胞极性，增加其吞噬功能，降低神经炎症，改善AD小鼠的认知和行为损伤。通过滴鼻给药的方式，将脂质体包裹的SRA-W20融合基因递送至小鼠大脑，将脑内小胶质细胞成功改造为表面融合表达SRA-W20的CAR-M。CAR-M上的W20靶向结合脑内的Aβ寡聚体，进而激活融合表达在一起的SR-A，促进Aβ寡聚体的吞噬清除，减少炎症因子的释放，从而显著提高了AD小鼠的记忆和认知能力，降低了胞内的病理变化。CAR-M技术为治疗AD和其他神经退行性疾病提供了一种新的、可行的策略。 综上，本研究利用寡聚体特异性单链抗体，将其偶联在四氧化三铁磁性纳米颗粒上，成功制备获得了用于AD、PD和HD等淀粉样蛋白疾病诊断的特异性MRI探针。在此基础上构建了可用于AD诊疗一体化的多功能纳米颗粒W20/XD4-SPIONs。进一步地，应用脂质体基因递送系统，对小胶质细胞进行基因工程改造，在体内原位构建嵌合抗原受体修饰的小胶质细胞，并显示出对AD小鼠显著的治疗作用。因此，基于此寡聚体特异性抗体构建的诊疗一体化平台以及CAR-M基因治疗方式，在AD和多种神经退行性疾病的早期诊断和治疗方面具有良好的应用前景。