阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，起病隐潜，且病程较长。由于缺乏有效的治疗方式，AD已给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。神经胶质细胞在AD的发生和发展中发挥着“双刃剑”的作用。对神经胶质细胞的功能进行改造，增加胶质细胞的有益功能，降低其有害功能，加速Aβ寡聚体的清除，具有较高的治疗应用潜力。然而，目前尚无理想的靶向胶质细胞的给药体系和功能改造策略。针对这些问题，本论文创新地设计并制备了小胶质细胞靶向的给药体系，用于小胶质细胞的功能改造，同时还提出并验证了以嵌合抗原受体改造星形胶质细胞用以治疗AD的治疗策略，主要研究内容和结果如下：1.调控小胶质细胞表型的纳米颗粒研制。采用纳米粒沉淀法，将调控小胶质细胞表型的药物Nec-1s负载于PLGA-PEG纳米颗粒内；通过苯硼酸酯键和EDC/NHS分别将CD47蛋白和CRT多肽偶联于PLGA-PEG纳米颗粒上，制备长效的靶向小胶质细胞的纳米颗粒（CRT-CD47-NP-Nec-1s）。该纳米颗粒的粒径为90±15.2 nm，大小均一，分散性良好，颗粒的细胞毒性较小。体外实验结果表明，偶联于纳米颗粒上的CD47可以有效抑制巨噬细胞对纳米颗粒的吞噬，CRT可以促进纳米颗粒穿过BBB模型，且纳米颗粒上的CD47可在含有1 μM H2O2的环境中释放。该纳米颗粒可以有效抑制小胶质细胞中RIPK1的活性，促使疾病相关的小胶质细胞（DAM）向正常功能的小胶质细胞转变。体内实验表明，纳米颗粒上的CD47可以延长纳米颗粒的血浆半衰期，并与CRT协同促进纳米颗粒进脑。进入AD小鼠脑后的纳米颗粒可脱掉CD47，易于被小胶质细胞摄取。因此，该靶向小胶质细胞的药物递送系统有望用于AD的治疗中。2.调控小胶质细胞表型的纳米颗粒可有效治疗AD动物模型。负载Nec-1s的靶向纳米颗粒经静脉注射可有效达到脑中，被小胶质细胞摄取，该纳米颗粒可以显著降低AD小鼠脑中Cst7和Ch25h基因的转录，降低CST7和RIPK1的蛋白表达，使DAM转变为具有正常生理功能的小胶质细胞。该纳米颗粒还可显著降低AD转基因小鼠脑内Aβ、炎症和氧化应激水平，并减少脑内突触的丢失，从而改善AD转基因小鼠认知功能，显示了治疗AD的良好前景。3.嵌合抗原受体设计及其对星形胶质细胞的编程改造。将MerTK的抗原结合区（19Gly-275Asn）替换为Aβ寡聚体特异性结合的单链抗体片段（W20），构建了新型的识别Aβ寡聚体的抑炎性嵌合抗原受体（CAR）。将CAR表达质粒负载于靶向星形胶质细胞的脂质体纳米颗粒中，该脂质复合物粒径均一，分散性好，无明显的细胞毒性。嵌合抗原受体在星形胶质细胞中完整表达。使星形胶质细胞编程改造为CAR-A，当CAR-A与Aβ寡聚体结合后，激活胞内RhoA、Rac1和Cdc42信号通路，引导CAR-A对Aβ寡聚体的吞噬。同时，CAR-A在吞噬Aβ寡聚体时可激活SOCS1/3信号通路，抑制细胞因子受体，降低细胞因子受体对细胞因子的正向反馈效应。并且，CAR通过抑制NF-κB信号通路抑制由RAGE、TLR等受体吞噬Aβ寡聚体时引起的炎症因子释放，从而改善细胞微环境。4.嵌合抗原受体编程改造的星形胶质细胞可有效治疗AD转基因小鼠。应用脂质体基因递送系统，将构建的CAR质粒递送入脑，CAR可成功表达于脑内星形胶质细胞上，使之转化为CAR-A。CAR-A可有效清除脑内Aβ寡聚体，减少Aβ斑块数量，降低脑内Aβ40和Aβ42水平，并且CAR-A在清除脑内Aβ寡聚体时，可降低促炎性细胞因子释放和脑内炎症反应，CAR基因的治疗可使小胶质细胞的表型由MGnD转变为M0型，并且可显著提高PSD95和SYN的水平，降低AD小鼠脑内突触的丢失，从而改善小鼠的认知功能，星形胶质细胞编程改造技术为AD的治疗提供了一种全新的治疗策略。