阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，它的病理特征主要表现为脑内由β淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的细胞外斑块沉积，神经元内由tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结，以及神经元死亡和脑萎缩。目前AD的发病机制尚不明确，但是大量研究表明，Aβ寡聚体、tau蛋白聚集体和其它风险因子是重要的致病因素。Aβ寡聚体具有神经毒性，可造成神经元大量死亡，引发认知损伤。但是Aβ寡聚体是一系列大小不一、结构不同、类型各异的寡聚体总称，不同类型的寡聚体在AD病人脑内出现的时间，以及细胞毒性大小也具有很大不同。究竟哪种寡聚体在AD发病进程中发挥着重要作用目前尚不清楚。此外，一些基因的突变或异常表达也可调控或诱导AD的发生发展，目前已发现40多种AD致病基因和风险基因，其广泛存在于Aβ产生和代谢、tau蛋白调控、免疫反应、胆固醇、脂质功能障碍和血管因素的调节等多个过程，探索AD致病基因和风险基因可以让人们更加全面的了解AD。本论文针对W20抗体特异性结合的Aβ寡聚体（Aβo*W20）及Rho-GTPase激活蛋白11A（ArhGAP11A）影响AD发生发展的作用机制展开了探索研究。主要研究内容和结果如下：1、强细胞毒性Aβ寡聚体（Aβo*W20）的发现及其生物学特征。本论文应用实验室自备的Aβ寡聚体特异性抗体W20，在体内外的多种AD样本中发现了Aβo*W20（W20抗体特异性结合的Aβ寡聚体），它广泛存在于AD病人和AD转基因小鼠脑内：6月龄APP/PS1小鼠脑内Aβo*W20水平显著高于野生型（WT）对照小鼠，且随着小鼠月龄增加，Aβo*W20水平逐渐升高，APP/PS1小鼠认知和记忆损伤也逐渐加剧；进一步地，轻度认知障碍（MCI）病人和AD病人的血浆及脑脊液（CSF）中Aβo*W20水平也显著高于正常老年人，这为AD的早期诊断提供了可能。通过分析Aβo*W20的生物特性发现，该寡聚体分子量约为588 kDa（140聚体），其神经毒性是常规Aβ寡聚体混合物的200多倍，同时Aβo*W20可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使之分泌大量炎症因子。2、Aβo*W20的致病特性。与Aβ寡聚体对照相比，微量Aβo*W20注射到小鼠脑内即可显著损伤小鼠的记忆认知能力。Aβo*W20可破坏小鼠海马区神经元结构，显著降低海马DG区和CA1区神经元轴突和树突棘数量，诱导大量神经元凋亡。Aβo*W20还诱导脑内胶质细胞过度增生、分泌大量炎症因子、产生神经炎症，进一步导致神经元的丢失和认知损伤。3、Aβo*W20的致病机理。筛选鉴定结果显示，Aβo*W20可与神经元表面PirB受体相互作用，呈现出较高亲和力。Aβo*W20与PirB的结合可显著提高神经元内PP2A和PP2B水平，降低cofilin磷酸化水平，从而促进肌动蛋白解聚，降低神经元中PSD95和突触素水平，最终导致突触损伤以及神经元功能紊乱。Aβo*W20与PirB结合后，还可通过降低p-Akt和Bcl-2的表达水平，提高Bax和cleaved-caspase 3水平，诱导神经元凋亡。Aβo*W20通过诱导突触损伤，促进神经元凋亡，最终导致认知障碍。4、ArhGAP11A对神经元内Aβ的产生和Aβ寡聚体的神经毒性的影响。降低原代神经元或N2a细胞中ArhGAP11A的表达，可通过ROCK/Erk1/2通路显著降低细胞内APP、PS1、BACE1的表达水平和Aβ的产生水平。ArhGAP11A水平的降低还可通过调控P53向细胞核内的转移及其下游的凋亡相关信号通路逆转Aβos的神经毒性。5、降低ArhGAP11A水平对APP/PS1小鼠的认知和病理变化的影响。将AAV-ArhGAP11A注射到APP/PS1小鼠海马区，特异干扰神经元内ArhGAP11A表达，可显著降低脑内APP、PS1和BACE1的表达及Aβ的产生，改善小鼠脑内突触损伤以及脑内胶质细胞过度增生等病理现象，从而显著改善APP/PS1小鼠的认知和记忆能力。