帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要病理特征是脑部黑质区多巴胺能神经元的变性和死亡，临床主要表现为运动机能的丧失。现有的药物大多是基于多巴胺或者相关信号通路的小分子化学药物，只能暂时控制症状，治标不治本，无法从根源改善病理。PD的发病原因和机制尚不完全清楚，目前已知PD发病的主要原因之一是由于遗传因素或者环境因素引起的SNCA基因突变，导致α突触核蛋白（α-syn）的异常表达以及聚集，从而引起多巴胺能神经元的变性和死亡。另外，病变神经元内α-syn聚集体的不及时清除和细胞间传递会加速疾病进程。因此，围绕α-syn聚集体的治疗策略是改善PD病理的关键。采用RNA干扰（RNAi）技术可以有效沉默基因表达，下调致病蛋白，根源上缓解病理。然而，小干扰RNA（siRNA）药物由于自身性质限制了其临床应用。目前处于临床阶段用于治疗PD的核酸药物，均是以病毒为载体，具有免疫原性，存在安全性问题。同时，现有给药方式以颅内注射为主，创伤大，因此非常有必要构建非病毒输递体系，且采用创伤小的给药方式递送核酸药物。然而，通过静脉注射给药，在核酸药物脑部递送过程中存在组织屏障和细胞屏障。血脑屏障阻碍药物的脑部富集，细胞膜屏障阻碍核酸药物从胞外输递至胞内，且通过内吞-内涵体途径入胞，不完全的内涵体逃逸严重影响了核酸药物siRNA在作用位点的细胞质富集和治疗效果。针对上述问题，本文设计了仿生核酸药物纳米输递体系，通过体外和体内实验考察了药物递送情况和治疗效果。结果表明，仿生核酸药物纳米输递体系可以实现病灶部位的药物富集，并显著提高了药物治疗PD的效果。论文具体开展的研究工作如下：（1）设计构建了仿病毒核酸药物纳米输递体系。体系引入3-5 nm二氧化铈纳米酶，模拟病毒粗糙表面，采用内吞增强策略促进药物入胞效率。同时，在体系表面修饰具有靶向作用的类乙酰胆碱聚合物，并通过静电吸附siRNA药物，完成仿病毒核酸药物输递体系的构建。仿病毒输递体系可有效穿过血脑屏障、靶向神经元。在此过程中，粗糙表面进一步增强入胞效率，与非仿生组相比，仿生组的神经元内吞效率提高至1.5倍。由于质子海绵效应促进体系内涵体逃逸，实现药物在细胞质的富集。仿病毒形貌纳米输递体系显著改善PD模型鼠行为学，改善了模型小鼠的自发运动能力和运动协调能力，且二氧化铈纳米酶可清除活性氧ROS，协同siRNA药物减少α-syn聚集体，且具有缓解神经炎症的效果，显著缓解PD病理。（2）siRNA药物的作用位点为细胞质，而纳米输递体系一般通过内吞-内涵体途径入胞，存在内涵体逃逸不充分问题，影响siRNA药物的利用效率。针对上述问题，以突触小泡为仿生对象，构建了膜融合功能的仿突触小泡核酸药物输递体系，以内吞迂回方式进行药物递送。体系由核壳结构组成，脂质体外壳的修饰有靶向作用狂犬病毒靶向多肽RVG29以及突触小泡融合肽TMS-syb。药物内核同时负载疏水性药物雷帕霉素和基因药物sinSMase2，在高ROS病理条件下实现药物的可控释放。仿突触小泡输递体系明显增强核酸药物的靶向递送，且通过膜融合方式避开内涵体，进行药物的细胞质直接递送，提高核酸药物的作用位点富集。一方面，雷帕霉素增强自噬从而促进细胞内α-syn聚集体的清除，另一方面，核酸药物阻断α-syn聚集体的病理传播，协同改善了帕金森病模型小鼠的行为学和病理特征，在PD治疗中具有良好的应用前景。综上所述，本论文围绕 “如何促进核酸药物脑部高效富集”的关键科学问题，设计构建了两种仿生核酸药物纳米输递体系来克服递送过程中的屏障：1、受包膜病毒形貌启发，构建了具有粗糙结构的仿生体系，采用“内吞增强”的递送策略，促进核酸药物在胞质的高效富集；2、受突触小泡功能启发，构建了具有膜融合功能的输递体系，采用“内吞迂回”的递送策略，实现核酸药物胞外直接递送至胞质；这两种仿生体系实现了药物的胞质内高效富集，具有协同治疗帕金森病的效果，为核酸药物的脑部疾病治疗提供了有前景的递送平台。