真菌感染的发病率逐年攀升，而现有抗真菌药物种类少，且由于长期、高剂量的使用大部分抗真菌药物已经产生严重的耐药性问题，导致真菌感染防治成为临床上的棘手难题。寻找具有抗真菌活性的天然化合物或者开发有效的治疗策略迫在眉睫。壳寡糖具有天然无毒、生物可降解等特点，并且能够发挥抑菌、抗肿瘤、免疫调节等诸多生物活性，具有作为药物及功能食品开发的良好前景。前期研究表明，壳寡糖具有良好的抗真菌活性，但是其抗真菌的构效关系与分子机制并不明确。白色念珠菌是临床最常见的条件致病真菌之一，容易引起浅表皮肤感染及侵袭性真菌感染，致死率高达40%。另外，白色念珠菌极易在植入的医疗器械表面形成生物膜，使其耐药性提高10-1000倍。本论文以白色念珠菌及其生物膜为研究对象，系统性地评价了不同结构壳寡糖的抗真菌活性，探究了壳寡糖抗白色念珠菌作用机制，论文的主要研究内容如下：（1）壳寡糖抗真菌的构效关系。评价不同结构壳寡糖对浮游态和生物膜态白色念珠菌的抗菌活性，筛选出一种平均分子质量5 kDa的水溶性高分子量壳寡糖（HCOS）具有良好的抗真菌活性，通过荧光显微镜观察到HCOS作用于白色念珠菌细胞壁，而平均分子质量约为800 Da的低分子量壳寡糖LCOS能够快速进入真菌细胞内部，但并不发挥抗真菌活性。说明壳寡糖的抗真菌活性高度依赖于其分子量的大小，且与细胞壁的结合是发挥抗真菌活性的关键。（2）壳寡糖抗白色念珠菌的作用机制。通过对细胞壁的单糖组成和多糖结构分析，证明HCOS可以作为细胞壁结构类似物结合到细胞壁几丁质中，干扰几丁质组分的动态平衡。通过亲和层析的方法分离了白色念珠菌细胞壁中与HCOS特异性结合的蛋白，经过LC-MS/MS蛋白鉴定、微量热涌动（MST）和等温滴定量热（ITC）法测定结合力并结合基因敲除突变株验证后，证明HCOS与细胞壁中的葡聚糖转糖苷酶Phr1p结合，并抑制Phr1p的酶活性，从而影响细胞壁葡聚糖的合成。HCOS作为细胞壁结构类似物同时干扰细胞壁的主要组分葡聚糖和几丁质的合成，导致细胞壁结构疏松多孔，细胞渗透压紊乱，菌体死亡。（3）HCOS与抗真菌药物复配发挥协同抗真菌活性。评价了HCOS与两种临床一线抗真菌药物氟康唑、卡泊芬净联合使用对5种念珠菌的抗菌活性，证明HCOS可以作为抗真菌药物增效剂，将药物的最低抑菌浓度（MIC）降低16 - 32倍。其协同增效机制是HCOS通过破坏真菌细胞壁结构，加速药物进入细胞。通过流动培养生物膜模型和小鼠念珠菌菌血症模型，验证了HCOS与氟康唑的协同抗真菌活性，证明HCOS与抗真菌药物联合使用是一种针对念珠菌感染的有效治疗策略。综上所述，本论文阐明了HCOS抗白色念珠菌的作用机制，并为HCOS应用于治疗临床中棘手的真菌感染问题提供理论依据。