应用靶向Aβ抗体的被动免疫疗法是治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）最有希望的干预策略之一，但该策略在临床试验中因未能显著改善AD患者的认知缺陷，以及导致许多临床试验病人出现脑部炎症、出血和淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）等严重不良反应而屡遭失败。探讨Aβ抗体临床试验失败的原因对于AD的药物研发和发病机理研究具有重要意义。近年来发现，在生理状态下，小胶质细胞经补体受体CR3介导对粘附有补体的突触进行修剪。基于此，本研究提出Aβ抗体临床试验失败很可能与Aβ抗体治疗时，抗体与突触上的Aβ结合，激活补体，在突触上形成抗原抗体补体复合物，从而诱导小胶质细胞以类似突触修剪的方式大量吞噬神经突触，造成患者神经突触丢失和认知障碍不能被扭转有关。论文具体工作展开如下：1、Aβ抗体诱导小胶质细胞吞噬神经突触。本文以识别Aβ N端（Aβ1-16）抗体为例，在存在Aβ的神经元-小胶质细胞共培养体系中，抗Aβ的全抗体A16（IgG1）而非无Fc段的Fab16可加重诱导小胶质细胞对神经突触的吞噬。受体阻断实验及蛋白表达沉默实验研究结果表明，这一突触吞噬方式由补体C1q，C3及小胶质细胞表面的CR3和/或FcγRⅡb受体介导。A16的IgG4亚型抗体A16I4的Fc片段可直接激活补体C3，同样诱导小胶质细胞对神经突触大量吞噬。2、Aβ抗体给药短期内加重APP/PS1小鼠认知障碍。Aβ抗体A16、无Fc段的Fab16以及商业抗体6E10分别对APP/PS1小鼠给药24 h后发现，A16抗体而非Fab16抗体可逐步加重5、6月龄APP/PS1小鼠认知障碍，6E10抗体同样加重了6月龄APP/PS1小鼠认知障碍。此外，A16抗体对脑内Aβ水平较低的3月龄APP/PS1小鼠未表现出认知障碍加重的作用。表明Aβ抗体诱导APP/PS1小鼠认知缺陷加重是通过Aβ全抗体与Aβ结合后，暴露出抗体的Fc段完成的。3、Aβ抗体给药短期内造成APP/PS1小鼠脑内神经突触丢失。A16而非Fab16抗体的短期给药提高了5、6、10月龄APP/PS1小鼠脑内的补体C1q水平，诱导了脑内小胶质细胞对神经突触的显著吞噬，造成脑内神经突触的丢失；6E10和A16I4抗体同样加重6月龄APP/PS1小鼠脑内小胶质细胞对神经突触的大量吞噬，造成脑内神经突触水平的降低。此外，A16抗体并不会降低脑内Aβ水平较低的3月龄APP/PS1小鼠神经突触水平，进一步表明Aβ抗体必须与Aβ结合后暴露出Fc段才可诱导APP/PS1小鼠脑内突触丢失。4、Aβ抗体给药短期内加重APP/PS1小鼠脑内炎症反应，降低脑内Aβ水平。A16而非Fab16抗体的短期给药促进了5、6、10月龄APP/PS1小鼠脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的增生，提高了脑内IL-6、TNF-α、IL-1β、C1q、C3炎症因子及补体水平，诱导了小胶质细胞炎性相关基因CD68、Clec7a、CD11b、iNOS的高度表达。同样，A16抗体却未加重脑内Aβ水平较低的3月龄APP/PS1小鼠的炎症反应。但无论A16还是Fab16都可在短时间内显著降低脑内的老年斑沉积及Aβ水平。5、与人类神经元相比，损伤的小鼠神经突触可快速恢复。测定APP/PS1小鼠认知能力随Aβ抗体治疗后时间的变化曲线，小鼠认知能力在给药后的1周内逐渐恢复，之后优于对照组。A16和Fab16抗体对6月龄APP/PS1小鼠给药1个月后，A16和Fab16均可显著提高小鼠的认知和记忆能力，提高脑内突触水平，降低脑部炎症反应及老年斑的沉积和可溶性Aβ水平。体外小鼠和人类突触再生速度比较实验显示，小鼠突触再生速度远高于人类。 以上结果或许可以为揭示Aβ抗体临床试验失败的原因提供相应的理论支持。