小鼠是最广泛使用和研究的实验动物之一，其脑结构和功能具有高度的复杂性。研究已经发现，小鼠脑区间神经纤维连接形成的脑结构网络，不但存在高连接度的网络节点，并且这些类似“集线器”的网络节点彼此之间也具有相对更多的连接，即表现出了“富人俱乐部（rich club）”特性。另一方面，小鼠脑功能组织模式也存在功能分离与整合。即，不同的脑区在执行特定功能时会显示出特异性；同时，完整脑功能的实现需要多个脑区协同工作进行信息整合和处理。
虽然目前已有一些研究考察小鼠脑结构网络、脑功能网络与基因表达相关关系，但是同时考虑脑结构网络层级性、功能动态性，并整合结构连接、功能连接和基因表达三者的研究未见报道。因此，本文将聚焦小鼠脑功能的整合与分离，研究其与脑结构网络“富人俱乐部”特性和基因表达转录特性的耦合关系，为理解脑功能和脑结构的关系及其遗传基础提供线索。本文的主要内容如下：
1.小鼠脑功能网络组织模式探究。利用美国艾伦脑研究所公布的小鼠脑层级解剖图谱和全脑神经投射连接数据，从不同的空间粒度对小鼠脑结构网络“富人俱乐部”脑区进行检测和图论指标分析。经计算发现，在小鼠脑结构网络不同层级均存在富人俱乐部现象。这提示了富人俱乐部现象可能是小鼠脑结构网络的本质拓扑属性。进一步，我们根据节点的结构连接属性筛选出了“富人俱乐部”脑区，并改进了基于嵌入式谱划分的特征模态研究方法。在此基础上，利用清醒小鼠静息态功能磁共振影像，探究清醒小鼠脑结构网络富人俱乐部脑区在动态功能整合与分离中的作用。当选择节点度最大的前15%脑区作为“集线器”脑区时，小鼠富人俱乐部脑区相较于非富人俱乐部脑区在功能分离指标上存在显著差异，富人俱乐部脑区功能分离成分明显减少，这说明富人俱乐部脑区的存在有利于全脑信息和功能整合。此外，当选择不同阈值（10%、15%、20%）确定“集线器”脑区时，会对统计显著性造成一定影响，但最后结论一致。
2.脑功能网络组织模式与基因表达耦合关系研究。首先，我们基于偏最小二乘回归方法，利用结构连接和基因表达预测小鼠全脑和富人俱乐部脑区的功能连接模式。结果表明，越多的功能连接模式越需要结构连接和基因表达共同约束；且对于富人俱乐部脑区而言，仅利用基因表达构建的模型R2分数高于仅利用结构连接构建的模型，即基因表达对于富人俱乐部脑区的功能连接模式形成有更大贡献。接着，从转录特性出发，分别基于原位杂交技术的全脑基因表达数据和多路抗错荧光原位杂交全脑单细胞空间转录组数据，分析小鼠“集线器”脑区与非“集线器”脑区的差异表达基因，并进行基因富集分析。研究发现，小鼠富人俱乐部脑区与非富人俱乐部脑区的差异表达基因主要与突触、受体、运输等组分或过程有关，参与的生物过程包括学习记忆、认知等高级功能，这从底层转录特性的角度解释了富人俱乐部脑区在小鼠脑功能整合中的重要作用。
3.结构网络富人俱乐部脑区在功能整合分离中的作用跨物种分析。脑结构网络是分层组织的，功能网络是动态变化的。本文基于动态嵌入式谱划分的特征模态研究方法，探究清醒小鼠、清醒猕猴和人三个物种结构网络富人俱乐部脑区在动态功能整合与分离中的作用，进行跨物种比较与分析。研究发现，在被试清醒静息状态下，三个物种富人俱乐部脑区相较于非富人俱乐部脑区都表现出更高的功能整合分离的平衡。另一方面，三个物种的全脑整合程度不同，人脑最高、猕猴脑次之、小鼠脑最低；从小鼠到猕猴再到人，富人俱乐部脑区在平衡功能整合与分离中表现得越发出色。