阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，伴随我国老龄化程度加深，AD患者数量激增，给家庭和社会带来了沉重的负担。但是，AD是一种高异质性的疾病，病人的症状和影像学表征复杂多样、个体差异大，不仅给临床诊疗造成不便，同时也是制约AD疾病机制研究和精准医疗的关键因素。因此，如何解析AD复杂表型和异质性是神经科学和临床科学备受关注的问题。磁共振影像能高分辨率地、动态地对大脑成像，极大地促进了疾病的异常机制和辅助诊断研究。同时，对影像学特征的复杂异质性进行解耦是对疾病异质性研究的重要途径。其中，脑功能网络是解析AD认知损伤的关键，解耦其异常模式和异质性有望解决AD的复杂认知损伤机制和表型异质性问题。为此，本文结合功能磁共振影像和结构磁共振影像，以AD功能网络异质性为核心，自组水平到个体水平对AD的功能活动异常模式、功能连接损伤异质性和功能网络地形异质性进行了全方面地研究，并进一步探索了个体化动态功能网络特征的应用前景。本论文的主要工作和贡献归纳如下：

1. AD全脑活动同步性异常研究

阐明AD的异常影像表征是基于影像学异质性研究的基础。AD是一种与功能系统耦合紊乱相关的神经退行性疾病，探究全脑活动同步性能够揭示患者的异常脑活动，并清晰地解耦AD的复杂网络变化。同时，大脑的活动异质性对理解人类正常功能活动十分重要。全脑信号（Global signal，GS）是脑活动的总体表征，其空间分布可以描述脑活动的全局同步性。本文研究了轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者的GS空间分布改变。同时基于复杂网络理论研究了GS变化与功能网络组织结构之间的关联，并利用影像转录组学探索了GS空间变化的潜在生物学机制。结果表明AD患者在额叶处的脑活动全局同步性增加，在海马、扣带回和颞叶等脑区的脑活动全局同步性降低。这些区域的全局同步性变化显示出与功能网络的结构特性、患者的认知能力相关。此外，根据GS变化识别的基因富集在AD相关的通路中，表明了全脑活动同步性与AD生物学机制的关系。结果解耦了AD患者的复杂脑活动影像学表征，增进了对全局和局部神经活动关系的理解，并提示了AD个体差异和功能空间分布模式的潜在变化，为后续研究个体间的异质性提供了帮助。

2. AD功能连接损伤亚型研究

在AD患者脑活动异常模式研究的基础上，本部分进一步关注到疾病亚组间的异质性。AD在遗传、病理机制和临床表现等方面具有显著的异质性。近年来大量基于影像的亚型研究揭示了AD在萎缩、认知和病理上的个体差异，但功能网络的损伤异质性还不清楚。因此，本文以AD功能连接标记物为特征，利用非平滑非负矩阵分解算法探究了AD的功能连接损伤亚型。在两个独立数据集上，AD患者被可重复地分为4个损伤亚型，其中包括表现为弥散和轻度功能连接损伤的亚型1；表现为默认模式网络损伤并伴随前额叶连接增强的亚型2；表现为前扣带皮层连接损伤并伴随前额叶连接增强的亚型3；表现为基底神经节相关的功能连接损伤并伴随前额叶连接增强的亚型4。除了在功能连接损伤方面的差异外，AD亚型之间在年龄、认知、脑萎缩和认知衰退模式方面也存在差异。本部分首次揭示了AD的功能连接损伤亚型，解耦了AD功能连接损伤模式，为AD的疾病异质性表征提供了新的见解。

3. AD功能网络地形异质性研究

在充分探究了亚组之间在功能网络上的异质性后，本章深入个体水平，探究AD患者之间在功能网络空间划分上的个体差异。个体之间在解剖结构和功能结构等方面存在较大的异质性，揭示个体间在功能网络空间分区特征（即地形，topography）上的差异对于精确建模功能网络至关重要。而目前AD的功能网络研究大多集中于时序特征或者连接组学，忽略了功能网络地形异质性。因此，本部分内容基于个体化功能网络划分方法，揭示了功能网络地形与疾病的关系，并使用机器学习模型对其分类能力进行探索。结果表明AD在岛叶、后扣带回和颞叶等部分具有更高的个体异质性。AD的功能网络地形也存在微小但显著的变化，尤其以注意网络、控制网络和默认网络为突出。同时，功能网络地形变化与认知和疾病状态相关，具备一定的分类能力。最后，多数据集的结果表明功能网络地形变化具有一定的可重复性。本部分首次对AD患者的功能网络地形特征进行了全面研究，揭示了AD患者之间在功能网络分区上的差异，为推动未来精准个体化的功能网络建模提供帮助。

4. AD个体化动态功能网络研究

在系统地展示了AD功能网络的异质性表征后，本章继续验证异质性的临床应用潜力。同时，动态功能网络为描述人脑的动态变化提供了更多的信息，但目前绝大多数的AD研究局限于静态功能网络，AD患者的动态功能连接变化仍然不清晰。因此，本部分从静态功能网络扩展到动态功能网络，建立机器学习框架对个体化动态功能网络的分类能力进行探索。基于三个大样本数据集，本研究使用组水平引导的独立成分分析建立个体化动态功能网络。进一步以前向选择和独立站点验证为基础建立了特征选择和分类框架。此外，利用正常人和AD患者的分类模型对MCI进行分组，探究了MCI亚组间的异质性。研究发现五个重要的AD动态功能网络，主要由涉及默认模式网络和工作记忆网络的功能连接组成。独立站点分类结果也表明个体化动态功能网络具有显著的分类能力。结果也发现AD患者的个体化动态功能网络具有连接强度、波动特性和同步特性的异常变化。此外，MCI亚组之间在萎缩程度和认知衰退进展上存在差异。本研究进一步揭示了AD患者动态功能连接的变化，评估了个体异质性应用于辅助诊断的潜力，为个体化功能网络在未来的临床应用提供了参考。

综上，本研究利用组水平分析、亚型聚类、个体化功能网络和预测模型等多种方式，有效地解耦了AD的复杂功能网络表征及其异质性：在组水平上，全脑同步性的异常模式解耦了AD的异常机制，应证了AD的网络失连接假说；过渡到亚组水平上，AD功能网络损伤亚型拓展了传统的单一疾病解释，提供了4种新的认知损伤-影像表征关联模式，有效解析了异质性；在个体水平，功能网络个体间的地形差异显示了功能网络分区异质性，为精确建模功能网络提供了参考；最后，个体化动态功能网络解析了AD的动态功能网络异常，同时验证了个体异质性的临床应用潜力。这些发现全面地解析了AD功能网络损伤和功能网络异质性，为未来的治疗策略和临床试验设计提供了科学依据。