阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种严重的神经退行性疾病，对患者及其家庭有着严重的影响。目前，其确切的病理机制仍未被全面解析，缺乏有效的治疗方法，早期干预是延缓疾病的重要手段。但是，以症状为主的临床诊断方法缺乏客观定量性，准确性和敏感性较低，不能满足目前的诊疗需求。因此，精准刻画疾病异常表征、实现对AD的早期识别以进行早期干预显得尤为关键。结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）作为一种无创的脑成像技术，能够精确成像大脑解剖结构，成为研究AD大脑异常的重要工具。基于sMRI构建的多种影像学指标，研究人员能刻画AD的早期脑结构细微变化，进而探索这些细微改变背后的疾病异常机制，对于疾病的早期识别和机制探究具有重要意义。但由于数据的异质性以及患者个体差异，目前AD脑结构改变模式仍然不清、生物基础不明，严重阻碍了AD的早期识别和机制研究。因此，本文致力于深入探究以萎缩为主的AD大脑结构异常模式，利用基因等多组学数据和动物实验阐明其生物学机制。同时，进一步建立个体化模型，从个体水平建模脑结构异常的个体差异和异质性，并利用机器学习方法建立诊断模型探究脑结构异常的临床应用效果。研究从整体脑结构异常出发，从生物学机制、个体化和诊断分类全方面解析AD患者脑异常表征，以期为AD的早期识别和精准治疗提供新的策略和依据。论文的主要工作和创新点如下：

（1）基于结构磁共振影像探究AD脑萎缩模式及生物学相关性

针对AD脑结构改变模式异质性高的难题，本文通过整合来自三个多中心数据集的大样本sMRI数据，采用统一的数据处理技术和数据驱动的荟萃分析方法，在千例级多中心数据上揭示了AD及轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）群体中的一致性脑萎缩模式，并给出各个脑区的变化效度。进一步地，为深入理解AD的病理生理机制，本文利用艾伦脑科学研究所建立的艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA），系统探究了影像学特征与基因空间表达模式之间的关联，鉴别出与脑萎缩模式密切相关的关键基因，发现其与谷氨酸信号通路、细胞应激反应、和突触结构和功能相关。本部分研究克服了单中心、小样本的局限性，深化了对AD疾病进展中不同脑区受累程度的理解，揭示了AD脑萎缩与基因表达的关系，为后续研究奠定了坚实的基础。

（2）基于模式小鼠进一步探究和验证AD萎缩模式及其生物学机制

在正常人数据上发现了AD脑萎缩模式和基因表达模式的显著关系后，本部分利用动物模型直接探究AD脑萎缩和基因表达的关系。本文建立了具有淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因和早老素-1（Presenilin 1，PS1）基因突变的APP/PS1双转基因小鼠及对照小鼠的多模态数据集。本部分利用高场9.4T MRI精细刻画了APP/PS1小鼠大脑的萎缩模式，并将结果与人脑萎缩模式进行了对比分析。同时，本文将萎缩模式与空间转录组测序数据结合分析，发现萎缩严重的皮层及海马区域具有显著改变的基因表达情况。本部分研究首次将AD的MRI数据与空间转录组数据进行整合，为阐释AD背后的分子机制提供了直接证据。这不仅验证了基于AHBA的人脑研究结果，还发现了更多潜在的生物学通路，进一步加深了对AD大脑萎缩生物学基础的理解。结果有力地证明了脑萎缩是AD的典型表征，为后续进一步精确刻画脑萎缩并以此建立AD早期识别方法提供了理论基础。

（3）基于个体化脑萎缩定量评估方法探究AD脑结构个体差异

在上述研究阐明了AD脑萎缩模式和底层生物学机制后，本部分继续深入个体水平，利用规范模型建立AD脑萎缩个体化评估方法。基于大样本正常被试数据，本文利用高斯规程回归模型建立了健康人群中脑体积的规范模型。随后，本文将该模型应用到AD患者上，精确评估每个AD患者的脑萎缩情况。为了进一步解释个体之间在脑萎缩上的个体差异，本文引入聚类方法对AD患者和MCI被试的脑萎缩数据进行聚类。研究发现了四种亚型：几乎不萎缩的亚型I，全脑中度萎缩的亚型II，全脑重度萎缩的亚型III，以及额颞叶严重萎缩的亚型IV。萎缩表现为亚型I的患者认知功能保持较好，亚型II和III的患者随着萎缩程度的增加，认知功能显著下降，而亚型IV的患者在额颞叶的萎缩尤为严重。本部分研究拓展了对AD及MCI脑萎缩特征的认识，提升了个体脑萎缩评估的精确性，为深入理解AD病理机制及发展个性化治疗策略提供了新依据。

（4）利用脑萎缩数据建立可解释AD分类方法

在个体化精准刻画AD患者大脑萎缩模式并揭示个体差异后，本文提出了结合局部注意力机制与卷积神经网络的3DNesT（three dimensional nested transformer）模型对AD患者进行精准识别。该模型利用注意力机制，在实现AD的个体化早期识别的同时给出模型的关注度，大大提高了模型的可解释性。本文在上述研究的数据集基础上额外添加了两个验证数据集，通过多个数据集交叉验证，证明了模型的泛化能力。结合个体预测结果与临床指标之间的关系，证明模型的临床意义。与其他模型比较，该模型在参数量、准确率、推理速度方面具备较大优势。此外，通过对误分类样本的分析，发现被预测为AD的样本，无论其实际诊断结果如何，普遍表现出更高程度的脑萎缩，表明模型在识别脑结构变化方面具有高敏感性。该模型不仅提高了AD早期识别的准确度和泛化性，并且提升了深度学习模型在AD临床辅助中应用的可解释性。