羟基化多溴联苯醚与人雌激素受体相互作用的构效关系研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 李欣欣 |
| 学位类别 | 硕士 |
| 答辩日期 | 2013-05 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 郭良宏 |
| 关键词 | 羟基化多溴联苯醚 雌激素受体 表面等离子体共振 MVLN报告基因检测体 系 分子对接 OH-PBDEs estrogen receptor ligand binding assay surface plasmon resonance MVLN cell transactivation assay molecular docking |
| 其他题名 | Structure-dependent Activities of Hydroxylated Polybrominated Diphenyl Ethers on Human Estrogen Receptor |
| 学位专业 | 环境科学 |
| 中文摘要 | 多溴联苯醚（ polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）作为一类已知的内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals, EDCs），能干扰生物体内雌激素受体信号通路的正常调控。羟基化多溴联苯醚（OH-PBDEs）除部分来自于海洋生物自身合成外，还是 PBDEs在生物介质中的典型代谢物，这一类物质可能通过与雌激素受体（estrogen receptor, ER）直接相互作用的方式来干扰 ER信号通路。配体结合到雌激素受体上，并导致受体发生相应的构象变化，是受体信号通路诱导过程中一个首要和关键的步骤。本论文从配体与雌激素受体相互作用着手，选取了 22种不同羟基取代位置和不同溴原子取代位置和数目的 OH-PBDEs，用表面等离子体共振（surface plasmon resonance, SPR）传感器考察了它们与人雌激素受体 hER的相互作用关系，进而进一步在生物体系内考察了这种相互作用诱导的生物学效应，最后用分子对接模拟的手段给出了 OH-PBDEs与 hER相互作用的结构与效应之间的关系。 遵循这一思路，我们首先采用层层组装的方式组建了灵敏可靠的 SPR传感器，得到的 遵循这一思路，我们首先采用层层组装的方式组建了灵敏可靠的 SPR传感器，得到的 SPR研究结果表明，在所研究的 22种 OH-PBDEs中，有 7种 OH-PBDEs表现出与 hER的结合能力，它们的平衡解离常数在 1.46×10-7 M到 7.90×10-6 M之间，与雌激素相比结合作用较弱。并且我们发现，这七种 OH-PBDEs亲和力强弱关系为 6-OH-BDE-047≧ 4’-OH-BDE-049 >4’-OH-BDE-017 > 6’-OH-BDE-099≧ 5’-OH-BDE-099 > 2’-OH-BDE-007 > 3’-OH-BDE-028。随后的 MVLN报告基因检测体系证实，10种低溴代（四溴代以下及部分四溴代物）的 OH-PBDEs能够激活 MVLN细胞内的雌激素受体信号通路，表现为荧光素酶表达量的升高。但是OH-PBDEs的雌激素活性仅为雌二醇（E2）的 10-5-10-7倍。并且这 10种 OH-PBDEs的雌激素活性强弱表现为 4’-OH-BDE-049 > 4’-OH-BDE-017 > 2’-OH-BDE-007 > 3’-OH-BDE-028 >3-OH-BDE-047≧ 3’-OH-BDE-007。OH-PBDEs的结合能力与其雌激素活性呈正相关，说明这一类新型环境污染物能够直接与 ER相互作用并在生物体内诱导雌激素受体信号通路的表达。另外 12种高溴代（四溴代以上及部分四溴代物）的 OH-PBDEs能够不同程度地抑制 15pM的 E2诱导下的 MVLN细胞的雌激素活性，表现为抑制效应。最后的分子对接实验结果揭示了高溴代和低溴代的 OH-PBDEs由于存在分子体积大小的差异，导致他们在 ER结合口袋处的构象不同，能进一步诱导或阻碍共激活因子的结合，从而表现出不同的生物学效应。 |
| 公开日期 | 2014-08-21 |
| 源URL | [http://ir.rcees.ac.cn/handle/311016/7633]  |
| 专题 | 生态环境研究中心_环境化学与生态毒理学国家重点实验室 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李欣欣. 羟基化多溴联苯醚与人雌激素受体相互作用的构效关系研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：生态环境研究中心
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