PAQR3在胆固醇自身合成信号通路中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 王征 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2014-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | PAQR3 SCAP SREBP 胆固醇自身合成 |
| 其他题名 | Function of PAQR3 in Regulating de novo Cholesterol Synthesis |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 胆固醇的自身合成途径是人体获得胆固醇的主要方式，也是维持机体胆固醇代谢平衡的主要途径，其调控与代谢异常会导致许多严重疾病，如动脉粥样硬化症、肥胖、胆结石等的发生。SCAP-SREBP 途径是胆固醇自身合成途径负反馈调控的主要机制之一，胆固醇存在时，Insig作为SCAP的一个结合蛋白，对于抑制SCAP/SREBP复合体到高尔基体、并阻断SREBP在高尔基体剪切形成活性入核形式发挥着重要的作用。在本文中，我们发现了PAQR3——孕酮和脂联素受体基因家族蛋白3——能通过与SCAP和SREBP发生相互作用，将它们更多的锚定在高尔基体上，促进SREBP形成更多的有活性的入核形式，从而导致SRE的转录活性增强，上调其下游靶基因在mRNA水平的表达。此外，我们发现PAQR3分子能同时与SCAP和SREBP相互作用，形成三元复合物，并且PAQR3与SCAP和SREBP的相互作用区域是独立的、不相重合的，因此PAQR3与SCAP和SREBP单独相互作用的同时也促进了SCAP和SREBP的相互作用。另外，PAQR3与Insig-1能竞争性地与SCAP结合，从而抑制了Insig-1过表达导致的SREBP活性入核形式的增多。PAQR3 N端6-55位氨基酸组成的短肽能抑制PAQR3与SCAP的相互作用，促进SREBP与SCAP的相互作用，从而抑制SREBP活性入核形式的生成。敲减PAQR3在体内能缓解饥饿-再进食情况下所诱导的SREBP的增加，对SREBP信号通路下游基因在饥饿-再进食刺激下的表达变化有明显的缓解。综上所述，我们发现PAQR3能够调控SCAP和SREBP的功能，并参与了肝脏胆固醇代谢的调控。 |
| 索取号 | D2014-080 |
| 英文摘要 | De novo cholesterol synthesis is the major pathway for mammals to obtain cholesterol and maintain cholesterol homeostasis. Regulation and metabolic abnormalities of this pathway may lead to many diseases, such as atherosclerosis, obesity, gallstones, et al. SCAP-SREBP pathway is one of the most important mechanisms implicated in negative feedback regulation of cholesterol synthesis pathway. Sterols cause SCAP to bind to Insigs, and therefore blocking SCAP/SREBP complex transport to the Golgi apparatus, leading to reduction of active SREBP fragments that enter the nucleus to promote transcription of target genes. In this study, we found that PAQR3 - progesterone and adiponectin receptor gene family member 3 -could interact with SCAP and SREBP, thus anchoring them in the Golgi apparatus, promoting entrance of active SREBP-2 fragments enter into the nucleus, consequently enhancing transcriptional activity of SRE and upregulating mRNA expression of SREBP downstream genes. Furthermore, we found that PAQR3 could interact with SREBP and SCAP simultaneously and form a ternary complex. More importantly, the interaction region in PAQR3 with SCAP and SREBP are independent, explaining why PAQR3 could promote the interaction of SREBP and SCAP. Furthermore, PAQR3 and Insigs competitively bind with SCAP, blocking the inhibitory effect of Insig on nuclear translocation of SREBP to the nucleus. Short peptide consisting of 6-55 amino acid of PAQR3 N-terminus blocked the interaction of PAQR3 and SCAP, promoted the interaction between SCAP and SREBP, and inhibited formation of the active SREBP fragments. PAQR3 knocked down relieved fasting-refeeding-induced overshot of SREBP and the expression of SREBP downstream genes in vivo. In conclusion, our studies indicate that PAQR3 plays an active role in the regulation of cholesterol homeostasis by modulating the localization and function of SCAP/SREBP complex. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/106]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王征. PAQR3在胆固醇自身合成信号通路中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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