PAQR3在肥胖和胰岛素抵抗中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 王玲娣 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2012-11 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | PAQR3 PI3K 胰岛素信号通路 内质网应激 瘦素信号通路 |
| 其他题名 | The functions of PAQR3 in obesity and insulin resistance |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 胰岛素抵抗是胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性降低,从而影响了胰岛素作用时人体糖份的正常吸收和利用，即正常剂量的胰岛素，其生物学效应低于正常情况的一种状态。胰岛素抵抗直接参与了2型糖尿病的发生发展过程，并且与肥胖息息相关，是威胁人类健康的重大因素之一。PAQR3是PAQR（孕酮和脂联素受体）家族的一员。根据以前的研究，PAQR1（AdipoR1）和PAQR2（AdipoR2）是脂联素受体，参与了糖脂代谢的调控。而PAQR3在糖脂代谢中的作用尚不明确。在本文中，我们主要研究发现：1、已知PI3K（磷酸肌醇3激酶）是胰岛素信号通路中的转导分子。我们发现定位在高尔基体上的PAQR3能够与PI3K的催化亚基p110α相互作用将p110α锚定在高基体上从而影响其活性。过表达PAQR3抑制胰岛素刺激的PI3K的活性以及下游靶基因蛋白激酶B（AKT）和糖原合成酶激酶（GSK3β）的活化，但不影响PI3K上游胰岛素受体（IR）和胰岛素受体底物（IRS1）的磷酸化；而缺失PAQR3增加PI3K的活性和下游基因的磷酸化水平。在体内实验中，敲除PAQR3的小鼠能够增加胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白（GLUT4）向细胞膜的转运和葡萄糖吸收，增加胰岛素的敏感性。2、PAQR3通过调控内质网应激，影响瘦素信号通路，从而影响肥胖。在高脂饮食喂养条件下，PAQR3基因敲除小鼠的肥胖程度明显降低。在缺乏瘦素的ob/ob小鼠模型中，PAQR3基因敲除也能够降低肥胖。经过体内体外实验，我们发现PAQR3在正常情况下对瘦素信号通路并没有影响，而当内质网应激时，敲减PAQR3能够提高瘦素信号通路。另一方面，诱导内质网应激导致PAQR3的表达量会增加，而PAQR3过表达抑制内质网功能基因的表达，说明PAQR3能够通过影响内质网应激调控瘦素信号通路，进而影响肥胖的发生。 |
| 索取号 | D2012-144 |
| 英文摘要 | Insulin resistance is tightly assotiate with obesity, characterized by reduced insulin signaling and action in peripheral tissues. Insulin resistanc and obesity threat human health. PAQR3 is a member of the Progesterone and AdipoQ Receptor (PAQR) family. According to previous studies, PAQR1 and PAQR2, which are also members of PAQR family, function as adiponectin receptors that affect glucose and lipid metabolism. The role of PAQR3 in metabolism is not clear. In our work, we mainly found: 1, It is well known that phosphoinositide 3-kinase (PI3K) mediates insulin actions by relaying signals from insulin receptors to downstream targets. PAQR3 interacts with p110α subunit of PI3K and tethers p110α to the Golgi apparatus. Insulin-stimulated PI3K activity and its downstream targets (AKT and GSK3β) are enhanced by Paqr3 deletion and reduced by PAQR3 overexpression in hepatocytes, while the activity of insulin receptor and IRS-1 are not affected. Insulin-stimulated GLUT4 translocation to the plasma membrane and glucose uptake are enhanced by Paqr3 ablation. 2, PAQR3 regulates leptin signaling and obesity through its function on ER stress. Knockdown PAQR3 has no effect on leptin signaling in normal condition. However, the leptin signaling is enhanced by knockdown of PAQR3 when ER stress is induced by chemicals. On the other hand, PAQR3 expression level is upregulated by ER stress, and overexpression of PAQR3 inhibits the expression of ER stress-related genes. Therefore, PAQR3 plays a major role on ER stress and leptin signaling, thereby regulates the development of obesity. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/110]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王玲娣. PAQR3在肥胖和胰岛素抵抗中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2012. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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