RKTG & PAQR11基因在肿瘤中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 姜晓萌 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05-17 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | RKTG 肾透明细胞癌 低氧诱导因子 PAQR11 非小细胞肺癌 |
| 其他题名 | characterizing the role of RKTG & PAQR11 in tumors |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | PAQR（孕酮及脂联素受体）家族是一类进化保守、含有七次跨膜结构的分子；该家族在哺乳动物中包含11个成员PAQR1-PAQR11。本实验室致力于刻画该家族成员分子的功能。基于实验室前期的研究发现，本论文主要关注RKTG（PAQR3）和PAQR11在肿瘤中的作用及相关机制。 RKTG是定位于高尔基体的蛋白，可与Raf相互作用，从而削弱下游ERK信号通路。我们发现在肾透明细胞癌肿瘤组织中，RKTG的mRNA和蛋白表达均显著降低，并且RKTG与VEGF的表达呈负相关。肾透明细胞癌是一种高度血管化的肿瘤，该肿瘤发生发展过程中，常伴有抑癌基因VHL的功能缺失，并导致HIF-1α通路发生紊乱，异常激活下游靶基因表达，包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）。VEGF是调节血管生成和血管新生的最要调节因子，正由于肾透明细胞癌中VEGF过度表达，才使得该肿瘤具有丰富的血管结构。进一步深入研究表明，RKTG可以通过对ERK通路的负调节，进而抑制HIF-1α诱导的VEGF表达。RKTG并不影响HIF-1α蛋白表达量，HIF-1α/HIF-1β的异二聚体形成，也不影响 HIF-1α与DNA的结合；而是通过影响异二聚体招募转录辅因子p300，来发挥抑制作用。后续工作还将在小鼠水平探索RKTG基因敲除且VHL的杂合敲除背景下，小鼠会否伴有肾癌的发生，并为肾癌的治疗研究提供可能的线索。 PAQR11是PAQR家族成员，本实验室前期工作对其功能进行了刻画。该基因可与Ras相互作用，激活下游ERK信号通路。我们研究发现，在非小细胞肺癌中，PAQR11呈现过度表达的状态，暗示我们该基因可能参与了癌症的发生发展过程。非小细胞肺癌是人类健康的重大威胁，其高发病率、高致死率、高复发性以及低存活率使其成为众多研究的焦点。在癌细胞中敲减PAQR11基因，可抑制细胞的增殖、软琼脂上的克隆形成，并可将细胞大量阻滞在G1期。研究结果提示，在非小细胞肺癌中，若将PAQR11的表达下调，可能会抑制肿瘤的形成，此为肺癌的药物开发提供了可能的全新靶点 |
| 索取号 | D2011-038 |
| 英文摘要 | PAQR(Progesterone and AdipoQ Receptor)family is conserved in evolution with typical seven-transmembrane strucuture. There are 11 family members in mamalians. Our lab aims to characterize the functions of all the PAQRs. Based on our previous findings, we foucs on the function of RKTG(PAQR3) and PAQR11 in tumorigenesis. RKTG is found to localize on Golgi apparatus, where it traps Raf to attenuate the ERK signaling. We found that the mRNA and protein of RKTG were down-regulated in ccRCC. What is more, the expression profile of RKTG and VEGF in Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) tumor samples are inversely correlated. ccRCC is a highly vascularized tumor. Most of the patients undergone VHL gene mutation, which will lead to the accumulation of HIF-1α and consequently induce the expression of numerous target genes, including Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF). VEGFs are crucial regulators of angiogenesis and vasculogenesis, and are the contributor to the vascular phenotype in ccRCC.. Through inhibiting the ERK signaling, RKTG can reduce the HIF-1α-induced VEGF production. However, neither the amount of HIF-1α protein, the HIF-1α/HIF-1β heterodimer formation nor their DNA binding ability were affected. Rather, the process of p300 recruitment was switched off. We will further exploit RKTG’s role in ccRCC using the VHL/RKTG knock-out mice, to see if RKTG will facilitate the development of ccRCC. PAQR11 belongs to the PAQR family. Previous work in our lab has characterized the role the PAQR11 as a trapper of Ras to enhance the ERK signaling. We found here that PAQR11 was up-regulated in many Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) samples, which implied that the gene might promote the development of the tumor. NSCLC is the major threat to people’s life worldwide, attracting global attentions. When PAQR11 was knocked down, the proliferation and colony formation ability of tumor cells were inhibited, since some cells were arrested in the G1 phase of cell cycle. Our findings may provide a possible target for anti-tumor drug development. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/115]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 姜晓萌. RKTG & PAQR11基因在肿瘤中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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